速开朗（盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂）

0.2 mL：28 mg（按 C₁₃H₁₆ClNO 计），2 喷，每喷含 14 mg（按 C₁₃H₁₆ClNO 计）

不良反应是指根据现有不良事件信息的综合评估，认为与艾司氯胺酮的使用存在合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能可靠地确定与艾司氯胺酮的因果关系。此外，由于临床试验的条件各异，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物在临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应率。

临床试验数据

在来自五项 III 期研究（三项短期研究 NCT02417064、NCT02418585、NCT02422186 和两项长期研究 NCT02493868、NCT02497287）和一项 II 期剂量范围探索研究（NCT01998958）的 1709 例患者中评价了本品的安全性，这些抑郁症患者在当前抑郁发作期对至少 2 种不同抗抑郁药剂量和治疗持续时间均充分治疗效果不佳。在已完成的 III 期研究中，所有接受艾司氯胺酮治疗的患者，479 例（29.9%）接受了至少 6 个月的治疗，178 例（11.1%）接受了至少 12 个月的治疗。

在来自两项 III 期研究（NCT03039192 和 NCT03097133）和一项 II 期研究（NCT02133001）的 262 例诊断为伴有自杀意念和意图的抑郁症患者中，评价了本品的安全性。

导致停药的不良事件

在成人（NCT02417064/NCT02418585 汇总）和老年（NCT02422186）患者中进行的短期研究中，接受本品联合口服抗抑郁药治疗且因不良事件而导致停药的患者百分比，在成人患者和老年人患者中分别为 4.6% 和 5.6%。与之相比，接受安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药的成人和老年患者中该百分比分别为 1.4% 和 3.1%。在一项长期研究中，接受本品联合口服抗抑郁药和安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药的患者中，因不良事件而停药的比例相似，分别为 2.6% 和 2.1%。在五项 III 期研究（NCT02417064、NCT02418585、NCT02493868、NCT02497287 和 NCT02422186）中，导致超过 2 例患者（＞0.1%）停用本品的不良事件包括（按频率降序排列）：焦虑、抑郁、血压升高、头晕、自杀意念、分离症状、恶心、呕吐、头痛、肌肉无力、眩晕、高血压、惊恐发作和镇静。

在汇总的 III 期研究（NCT03039192/NCT03097133）中，在诊断为伴有自杀意念和意图的抑郁症患者中，本品联合标准治疗（SOC）组和安慰剂联合标准治疗组中发生导致停药的不良事件的患者比例分别为 6.2%（14/227）和 3.6%（8/225）。本品联合标准治疗组和安慰剂联合标准治疗组中分别有 6.2%（14/227）和 3.6%（8/225）发生导致停药的不良事件。本品联合标准治疗组中导致 ＞ 1 例受试者停药的不良事件包括：分离症状、血压升高、人格解体/现实解体和恶心。

常见的不良反应

在接受本品联合口服抗抑郁药治疗的患者中最常见的不良反应（发生率 ≥ 10% 且大于安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药组）为分离症状、头晕、恶心、镇静、头痛、味觉障碍、感觉减退、眩晕、焦虑、血压升高和呕吐。大多数不良反应为轻度或中度，在给药当天给药后报告，并在当天消退。

表 1 显示了所有剂量水平的本品联合口服抗抑郁药治疗的患者中发生率大于安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药治疗的患者的不良反应及其发生率。

分离症状/知觉变化

本品最常见的心理效应是分离症状/知觉变化（包括时间、空间扭曲和错觉）、现实解体和人格解体。这些不良反应报告为一过性和自限性，发生在给药当天。在所有研究中，严重程度为重度的分离症状的发生率低于 4%。分离症状通常在给药后 1.5 小时消退，重复治疗时其严重程度存在随时间推移而降低的趋势。

镇静/嗜睡

镇静和嗜睡不良反应的严重程度主要为轻度或中度，在给药当天发生，并在当天自行消退。镇静作用通常在给药后 1.5 小时消退。长期治疗期间，嗜睡的发生率随时间相对稳定。在镇静病例中，没有观察到呼吸窘迫症状，且血流动力学参数（包括生命体征和氧饱和度）处于正常范围内。

认知受损

在短期研究（NCT02417064、NCT02418585 和 NCT02422186）中，使用本品联合口服抗抑郁药治疗并未影响成年患者的任何认知功能，并且与老年患者的任何系统性认知变化无关。与之一致地，在长期研究（NCT02493868 和 NCT02497287）中，相对于基线的表现，各认知测试在每个治疗阶段都有轻微的改善或保持稳定。在老年亚组（ ≥ 65 岁）中，从第 20 周开始至研究结束，观察到反应时间减慢，但其他认知测试的表现保持稳定。

血压变化

在接受本品联合口服抗抑郁药的患者中，经安慰剂校正的收缩压和舒张压（SBP 和 DBP）随时间的平均升高值如下：给药后 40 分钟 SBP 升高约 7-9 mmHg，DBP 升高 4-6 mmHg，给药后 1.5 小时 SBP 升高 2-5 mmHg，DBP 升高 1-3 mmHg。

恶心和呕吐

本品可引起恶心和呕吐（表 3）。这些事件大多数发生在给药当天，并于同一天消退，在给药期间，大部分受试者的中位持续时间不超过 1 小时。在短期研究中，从治疗第一周开始给药期间恶心和呕吐报告率随时间而降低，在长期治疗期间也是如此。

鼻腔内给药耐受性和嗅觉

在各项研究中，绝大多数接受艾司氯胺酮治疗的患者鼻部检查无异常结果。对于存在鼻部检查异常（包括流涕、鼻结痂或鼻红斑）的患者，所有事件的严重程度均为轻度（除少数为中度外）。III 期研究中，最常报告（至少 5% 的患者报告）的中度或重度给药后鼻腔症状为后鼻滴流、味觉障碍和鼻塞。其他中度或重度鼻部症状包括：流鼻涕、咳嗽、鼻内干燥和喷嚏。此外，评估了嗅觉随时间的变化，在 NCT02493868 的双盲维持治疗期，未观察到接受本品联合口服抗抑郁药治疗的患者与接受安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药治疗的患者之间存在差异。

体重

在短期或长期给药期间，本品未对体重产生具有临床意义的影响。在 NCT02493868 的双盲维持治疗期，体重增加 ≥ 7% 的患者比例在本品联合口服抗抑郁药组和安慰剂鼻喷雾剂联合口服抗抑郁药组间相当（分别为 13.9% 和 13.3%）。在开放性长期研究 NCT02497287 中，体重增加或减少 ≥ 7% 的患者比例相当（分别为 7.4% 和 9.1%）。在 NCT02497287 中，在导入期和维持治疗期，本品联合口服抗抑郁药治疗期间的平均体重保持稳定（第 28 天与基线相比的平均变化±标准差为-0.29±2.15 kg，第 48 周相比基线为 0.44±5.83 kg）。

实验室检查

尚未发现本品与任何有临床意义的血清生化、血液学或尿液检查实验室参数的变化相关。

上市后数据

除了在上述临床试验中报告的 ADR 以外，还在上市后经验中报告了以下不良反应（表 4）。在该表中，发生频率定义如下：

十分常见 ≥ 1/10（ ≥ 10%）

常见 ≥ 1/100 且 ＜ 1/10（ ≥ 1% 且<10%）

偶见 ≥ 1/1000 且<1/100（ ≥ 0.1% 且<1%）

罕见 ≥ 1/10000 且<1/1000（ ≥ 0.01% 且<0.1%）

十分罕见 ＜1/10000，包括孤立的报告（<0.01%）。

未知 无法根据现有数据估计

以下患者禁用本品：

• 动脉瘤性血管疾病（包括胸、腹主动脉、颅内及外周动脉血管）或动静脉畸形（见【注意事项】）

• 脑内出血史（见【注意事项】）

• 对艾司氯胺酮、氯胺酮或任何辅料产生超敏反应。

艾司氯胺酮是外消旋氯胺酮的 S 对映体，是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（一种离子型谷氨酸受体）的非选择性、非竞争性拮抗剂。艾司氯胺酮发挥抗抑郁作用的机制尚不清楚。艾司氯胺酮的主要循环代谢产物（去甲艾司氯胺酮）在同一受体上表现出活性，但亲和力较低。

药效学

心脏电生理学

在 60 例健康受试者中进行了一项随机、双盲、安慰剂和阳性对照（莫西沙星 400 mg）、4 阶段、交叉研究，评价了艾司氯胺酮（84 mg 鼻喷雾剂和 0.8 mg/kg 艾司氯胺酮静脉输注 40 分钟）对 QTc 间期的影响。在鼻喷和静脉输注治疗组均观察到大幅心率增加（>10bpm）。非临床和临床数据的总体证据表明，在艾司氯胺酮治疗剂量下，QTc 间期没有出现有临床意义的延长。

艾司氯胺酮在 28 mg-84 mg 剂量范围内暴露量随剂量增加而增加。在 28 mg 至 56 mg 或 84 mg 剂量范围内，C_max和 AUC 增加比例低于剂量增加比例，但在 56 mg 至 84 mg 剂量范围内几乎与剂量成比例增加。每周两次给药后未观察到血浆中艾司氯胺酮蓄积。

吸收

鼻喷雾剂给药后的平均绝对生物利用度约为 48%。

艾司氯胺酮达到最大血浆浓度的时间为鼻喷雾剂末次给药后 20-40 分钟。

艾司氯胺酮 C_max和 AUC_∞的受试者间变异性分别为 27%-66% 和 18%-45%。C_max和 AUC_∞的受试者内变异性分别约为 15% 和 10%。

分布

静脉给药的艾司氯胺酮的稳态分布容积均值为 709L。

艾司氯胺酮的蛋白结合率约为 43%-45%。

去甲艾司氯胺酮的脑/血浆浓度比值比艾司氯胺酮低 4-6 倍。

消除

鼻腔内给药达到 C_max后，艾司氯胺酮血浆浓度呈双相降低，最初 2-4 小时内快速下降，平均终末半衰期（t_1/2）范围为 7-12 小时。静注给药后，艾司氯胺酮的平均清除率约为 89L/小时。主要代谢物去甲艾司氯胺酮的血浆消除速度比艾司氯胺酮慢。去甲艾司氯胺酮血浆浓度呈双相降低，最初 4 小时内快速下降，平均终末半衰期 t_1/2约为 8 小时。

代谢

艾司氯胺酮主要通过细胞色素 P450（CYP）酶 CYP2B6 和 CYP3A4 代谢为去甲艾司氯胺酮代谢物，其次是 CYP2C9 和 CYP2C19。去甲艾司氯胺酮通过 CYP 依赖性途径代谢，随后的某些代谢物发生葡萄糖醛酸化。

排泄

不到 1% 的鼻腔内给药艾司氯胺酮以原形药经尿液排泄。静脉或口服给药后，艾司氯胺酮衍生代谢物主要在尿液中回收（ ≥ 78% 的放射性标记物剂量），较少在粪便中回收（ ≤ 2% 的放射性标记物剂量）。

特殊人群

图 1 总结了艾司氯胺酮在特殊人群中的暴露量。基于群体药代动力学（PK）分析，未观察到本品在不同性别和总体重（＞39-170 kg）特殊人群中的药代动力学出现显著差异。没有使用本品治疗肾透析患者或重度（Child-PughC 级）肝损害患者的临床经验。

药物相互作用

其他药物对鼻腔内给药艾司氯胺酮暴露量的影响总结于图 2。本品对其他药物暴露量的影响总结于图 3。基于这些结果，没有药物相互作用具有临床意义。

体外研究

酶系统：艾司氯胺酮对人肝细胞中的 CYP2B6 和 CYP3A4 有中度诱导作用。艾司氯胺酮及其主要代谢物对 CYP1A2 无诱导作用。除去甲艾司氯胺酮对 CYP3A4 有较弱的可逆性抑制作用以外，艾司氯胺酮及其主要循环代谢物对 CYP 和 UGT 无潜在抑制作用。

转运蛋白系统：艾司氯胺酮不是转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp；多药耐药蛋白 1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1 或 OATP1B3 的底物。艾司氯胺酮及其主要循环代谢物不会抑制这些转运蛋白或多药及毒素外排转运蛋白 1（MATE1）和 MATE2-K，或有机阳离子转运蛋白 2（OCT2）、OAT1 或 OAT3。

未发现影响本品药代动力学和伴随口服抗抑郁药治疗的遗传变异。

伴有急性自杀意念或行为的抑郁症患者的抑郁症状

两项相同的 III 期短期（4 周）随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，即 NCT03039192 和 NCT03097133，在有主动自杀意念和意图的中重度抑郁症（MADRS 总分 ＞ 28）成人患者中评估了艾司氯胺酮的有效性和安全性。在这些研究中，患者接受艾司氯胺酮 84 mg 或安慰剂鼻喷雾剂治疗，每周两次，持续 4 周。第一次给药后，如果患者无法耐受 84 mg 的剂量，允许一次性剂量降低至艾司氯胺酮 56 mg。所有患者均接受综合标准治疗，包括开始精神科住院治疗和研究者确定的新启用或优化的口服抗抑郁药（抗抑郁药单药治疗或抗抑郁药加强化治疗）。完成艾司氯胺酮/安慰剂 4 周治疗后，研究随访持续至第 90 天。

NCT03039192 和 NCT03097133 中患者的基线人口统计学和疾病特征在艾司氯胺酮联合标准治疗或安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗组之间相似。患者的中位年龄为 40 岁（范围：18-64 岁），61% 为女性；73% 为高加索人，6% 为黑人；63% 的患者既往至少有一次自杀未遂。入组研究前，92% 的患者正在接受抗抑郁治疗。在研究期间，作为标准治疗的一部分，40% 的患者接受了抗抑郁药单药治疗，54% 的患者接受了抗抑郁药联合强化治疗，6% 的患者接受了抗抑郁药单药治疗/抗抑郁药联合强化治疗。

主要疗效指标为首次给药后 24 小时（第 2 天）MADRS 总分较基线的变化。在 NCT03039192 和 NCT03097133 研究中，艾司氯胺酮联合标准治疗在主要疗效指标上显示出较安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗的统计学优效性（见表 6）。

次要疗效指标是首次给药后 24 小时（第 2 天）临床总体印象-自杀倾向严重程度-修订版（CGI-SS-r）评分的变化。CGI-SS-r 是一项由临床医师评定的单项评估，用于评定患者自杀想法和行为的当前严重程度。CGI-SS-r 得分范围为 0-6，得分越高表示自杀想法和行为越严重。在 NCT03039192 和 NCT03097133 研究中，艾司氯胺酮联合标准治疗在改善 CGI-SS-r 方面未显示优于安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗。

治疗反应的经时变化

在 NCT03039192 和 NCT03097133 研究中，从 4 小时开始观察到艾司氯胺酮与安慰剂相比的治疗差异。在 4 小时至第 25 天期间，艾司氯胺酮组和安慰剂组均持续改善；组间差异持续存在，但直至第 25 天未随时间增加。图 4 描述了 NCT03039192 研究中主要疗效指标 MADRS 总分变化的时程。

特殊安全性研究

对驾驶的影响

进行了两项研究以评估艾司氯胺酮对驾驶能力的影响，即一项针对抑郁症成年患者的研究和一项针对健康受试者的研究。道路驾驶表现通过平均车道偏离标准差（SDLP）来评估，这是衡量驾驶能力受损的指标。

在对 25 例患有抑郁症的成年患者进行的单盲、安慰剂对照研究中，评估了艾司氯胺酮 84 mg 单次鼻腔内给药对第二天驾驶表现的影响，以及艾司氯胺酮 84 mg 重复鼻腔内给药对当天驾驶表现的影响。单次给药时，使用含乙醇饮料作为阳性对照。给药后 18 小时，艾司氯胺酮 84 mg 鼻喷雾剂单次给药组的 SDLP 与安慰剂组相似。多次给药时，在第 11 天、第 18 天和第 25 天给药后 6 小时，艾司氯胺酮 84 mg 多次鼻腔内给药组的 SDLP 与安慰剂组相似。

一项在 23 例健康受试者中进行的随机、双盲、交叉、安慰剂对照研究，评估了艾司氯胺酮 84 mg 鼻喷雾剂单次给药对驾驶能力的影响。将米氮平（30 mg）用作阳性对照。在艾司氯胺酮或米氮平给药后 8 小时评估驾驶表现。艾司氯胺酮鼻喷雾剂给药后 8 小时的 SDLP 与安慰剂组相似。两例受试者在接受艾司氯胺酮后因出现给药后不良反应，觉得无法驾驶，而停止了驾驶测试；一例受试者报告双眼压迫感和手足感觉异常，另一例受试者报告头痛伴光敏感和焦虑。

遗传药理学

未发现影响本品药代动力学和伴随口服抗抑郁药治疗的遗传变异。

遗传毒性

艾司氯胺酮 Ames 试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内肝细胞彗星试验结果为阴性；在一项筛选性的体外微核试验中，艾司氯胺酮在代谢活化条件下结果为阳性。

生殖毒性

雄性和雄性大鼠于交配前和交配期间（雌性大鼠给药至妊娠第 7 天）鼻内给予艾司氯胺酮 4.5、15、45 mg/kg/天（大鼠体重以 200 g 计），以平均血浆暴露量（AUC）计，分别约为人最大推荐剂量（MRHD）84 mg/天的 0.05、0.3、0.6 倍，45 mg/kg/天剂量下可见动情周期不规则， ≥ 15 mg/kg/天剂量下可见交配时间延长，但总体上对交配或生育力指数无影响。交配和生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 45 mg/kg/天，为 MRHD 下艾司氯胺酮暴露量的 0.6 倍。

根据已发表的试验，雌性猴在妊娠晚期静脉注射给予麻醉剂量的外消旋氯胺酮，在胎仔脑中可见神经元细胞死亡。该脑发育期对应于人类的妊娠晚期。这些发现的临床意义尚不清楚；然而，幼龄动物试验提示神经细胞凋亡与长期认知缺陷相关。

妊娠大鼠于器官发生期鼻内给予外消旋氯胺酮 15、50、150 mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性，外消旋氯胺酮的 NOAEL 为 150 mg/kg/天，估计暴露量的 50% 来自艾司氯胺酮，该剂量下艾司氯胺酮 AUC 为 MRHD 下 AUC 的 12 倍。兔于妊娠第 6-18 天鼻内给予外消旋氯胺酮 10、30、100 mg/kg/天，由于妊娠兔死亡率过高，给药 5 天后将高剂量从 100 mg/kg 降低至 50 mg/kg。 ≥ 30 mg/kg/天剂量下可见骨骼畸形，并见母体毒性。骨骼畸形的 NOAEL（10 mg/kg/天）下艾司氯胺酮的 AUC 为 MRHD 下 AUC 的 0.3 倍。

大鼠从妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天鼻内给予艾司氯胺酮 4.5、15、45 mg/kg/天（大鼠体重以 200 g 计），AUC 分别为 MRHD 的 0.07、0.5 和 0.7 倍。 ≥ 15 mg/kg/天剂量下可见母体毒性。离乳前时期所有剂量组幼仔中均可见产生 Preyer 反应反射的年龄呈剂量依赖性延迟，这种感觉/运动发育评估从出生后（PND）第 9 天开始测试，与大多数对照组动物于 PND14 测试结果正常化相比，给药组动物于 PND19 测试结果正常化，该离乳前时期的幼仔感觉/运动反应延迟未确定 NOAEL。离乳后， ≥ 15 mg/kg（为 MRHD 下 AUC 的 0.5 倍）剂量下可见幼仔运动活动减少。离乳后母体毒性和运动活动降低的 NOAEL 为 4.5 mg/kg/天，该剂量下 AUC 为 MRHD 下 AUC 的 0.07 倍。

已发表的幼龄动物试验表明，在脑快速发育或突触发生期间给予阻断 NMDA 受体的药物（如氯胺酮），可导致发育中的脑出现广泛的神经元和少突胶质细胞丢失，以及突触形态和神经发生的改变。基于种属间的比较，这些变化的易损性窗口被认为与妊娠晚期到生命最初几个月的暴露有关，但该窗口在人类中可能会延伸到大约 3 岁。

致癌性

大鼠每日一次经鼻给予艾司氯胺酮 4.5、15、45 mg/kg/天（大鼠体重以 200 g 计），连续给药 2 年，未见肿瘤发生率增加，高剂量下艾司氯胺酮的 AUC 低于 MRHD84 mg 下的人体 AUC。Tg.rasH2 转基因小鼠每日一次皮下注射给予艾司氯胺酮，连续给药 6 个月，最高剂量为 75 mg/kg/天（第 17 周降低至 40 mg/kg/天），未见肿瘤发生率增加。

神经毒性

在一项成年雌性大鼠单次鼻内给予艾司氯胺酮的神经毒性试验中，给药剂量达 45 mg/kg（大鼠体重以 200 g 计），未见脑内神经元空泡化，该剂量下 AUC 和 C_max分别为 MRHD 下相应值的 1.8 和 4.5 倍。另一项成年雌性大鼠单次鼻内给予艾司氯胺酮的神经毒性试验中，给药剂量达 270 mg/kg（大鼠体重以 200 g 计），未见神经元坏死，该剂量下 AUC 和 C_max为 MRHD 下相应值的 18 倍和 23 倍，该试验未检查神经元空泡。

在一项成年大鼠单次皮下注射给予外消旋氯胺酮的神经毒性试验中，在 60 mg/kg 剂量下大脑压后皮质的第 1 层可见神经元空泡，未见神经元坏死，神经元空泡的 NOAEL 为 15 mg/kg，估计暴露量的 50% 来自艾司氯胺酮，神经元空泡的 NOAEL 下的 AUC 和 C_max分别为 MRHD 下相应值的 1.6 倍和 4.5 倍，神经元坏死的 NOAEL 下的 AUC 和 C_max分别是 MRHD 下相应值的 10 倍和 16 倍。这些发现与人的相关性尚不明确。