醋酸阿比特龙片（欣杨）

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17 催化两个连续的反应：1）通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物；2）随后在 C17，20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对 CYP17 的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如 GnRHa 或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

在安慰剂对照临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清 PSA 水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

已在健康受试者和 mCRPC 患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，＞99% 分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（＜0.2 ng/mL）。

mCRPC 患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为 2 小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态 AUC）是 1 g 本品单次给药的 2 倍。

在 mCRPC 患者中，1 g 每日 1 次剂量下 C_max和 AUC 稳态值（均数±SD）分别为 226±178 ng/mL 和 993±639ngh/mL。在剂量范围 0.25 g-1 g 内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从 1 g 增至 2 g 时，暴露量没有显著增加（平均 AUC 增加 8%）。

本品与食物同时服用时，阿比特龙的全身暴露量升高。本品与低脂餐（7% 脂肪，300 卡路里）同时服用时，阿比特龙 C_max和 AUC0-∞分别增加至 7 倍和 5 倍左右；本品与高脂餐（57% 脂肪，825 卡路里）同时服用时，这些值分别增加至 17 倍和 10 倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故至少在服药前 2 小时内和服药后 1 小时内不能进食。另外，须用水整片送服本品（见【用法用量】）。

阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α-1 酸性糖蛋白高度结合（>99%）。稳态表观分布容积（均数±SD）为 19669±13358 L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是 P-糖蛋白的底物，而本品是 P-糖蛋白的抑制剂。

口服¹⁴C-醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由 CYP 介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和 N-氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的 43% 左右。CYP3A4 和 SULT2A1 参与 N-氧化硫酸阿比特龙形成，且 SULT2A1 也参与硫酸阿比特龙形成。

在 mCRPC 患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数 ± SD）为 12 ±5 小时。口服¹⁴C-醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约 88% 和 5% 放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原型和阿比特龙（分别为给药剂量的 55% 和 22%）。

在基线轻度（n = 8）或中度（n = 8）肝功能损害（分别为 Child-Pugh A 和 B 级）受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服 1 g 后，阿比特龙的全身暴露量分别增加约 1.1 倍和 3.6 倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中，阿比特龙的平均半衰期分别延长至 18 和 19 小时。

另一项试验在 8 例基线有严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）的受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加约 7 倍。此外，试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了 2 倍（见【用法用量】）。

在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者（n = 8）和肾功能正常的受试者（n = 8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后 1 小时空腹单次口服 1 g 本品，并在服药后 96 小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服 1 g 后阿比特龙全身暴露量并未升高（见【注意事项】）。

重复给药毒性：

在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC）一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/day（接近于人 AUC）剂量每日口服给药醋酸阿比特龙 26 周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中，每日口服醋酸阿比特龙，在更高的剂量（高于人 AUC 的 2 倍）下未观察到白内障。

遗传毒性：

醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在雄性大鼠（13 和 26 周）和猴（39 周）重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天（大鼠）和 ≥ 250 mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6 倍于人的临床暴露量。

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予 30 mg/kg/天以及更高剂量 4 周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予 30 mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少，着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药 16 周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 7 天给予醋酸阿比特龙 30 mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300 mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药 4 周后恢复。按照体表面积换算，大鼠 30 mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量（1 g/天）的 0.3 倍。

大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予醋酸阿比特龙 10、30、100 mg/kg 天（分别约相当于人 AUC 的 0.03 倍、0.1 倍与 0.3 倍），可引起发育毒性， ≥ 10 mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡（着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少），胚胎发育延迟（骨骼）与双侧输尿管扩张， ≥ 30 mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100 mg/kg/剂量可引起胎仔体重减轻。 ≥ 10 mg/kg/剂量可引起母体毒性。

致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。