迪分（八氟丙烷脂质微球注射液）

活化前每 1 mL 上层气体中含八氟丙烷 6.52 mg，活化后每瓶 1.5 mL 乳液中含八氟丙烷 225μL。

请勿将本品给予已知存在下列情况的患者：

● 对本品或其成分过敏（见注意事项-过敏反应和不良反应-上市后药物不良反应）。

● 右向左、双向或短暂右向左心脏分流（见注意事项-体循环栓塞）。

● 本品不得进行直接的动脉内注射给药（见注意事项-体循环栓塞）。

● 用于诊断性超声检查的气体造影剂不得在体外冲击波碎石术前 24 小时内使用。

八氟丙烷脂质微球的声阻抗低于血液，可增强血液回声。在超声心动图检查过程中，活化的八氟丙烷脂质微球的物理声学性质可增强左心室腔的对比度，并有助于界定左心室心内膜的边界。

在动物模型中，活化的八氟丙烷脂质微球的声学性质确定为不超过机械指数的 0.7 倍（1.8MHz 频率）。在临床试验中，大部分患者在不超过机械指数的 0.8 倍下显影。

在 12 例正常人和 12 例慢性阻塞性肺病（COPD）患者接受 50μL/kg 剂量后研究了已活化 DEFINITY 中八氟丙烷（PFP）的药代动力学。PFP 从体循环中迅速清除（通过肺）。给药 10 分钟后大部分受试者无论是在血液中还是呼气中均检测不到 PFP。在所有受试者中，PFP 的最大浓度均是在注射开始后大约 1.0 至 2.0 分钟时达到。

使用本品联合 PFP 药代动力学评估进行了多普勒超声测量。多普勒信号强度与测定的和推断的血液中的 PFP 浓度有着较好的相关度。达到最大多普勒信号强度的时间 T_max被证实与 PFP 的血 T_max相近（1.13 与 1.77 分钟）。观察到多普勒信号强度在 10 分钟内降低 99%（t_½大约为 2 分钟），与测定的血液 PFP 浓度降低一致。

PFP 是一种不会被代谢的稳定气体。本品的 3 种脂质成分（DPPA，DPPC 和 DPPE）均是人体中天然存在的血脂成分。一次本品给药中所包含的这些脂肪的数量分别占血浆中天然浓度的-1%（DPPE）、-0.02%（DPPC）和-0.002%（DPPA），而且预期其代谢途径会与内源性磷脂所报告的途径相似。

在清醒的 Sprague-Dawley 大鼠（3 只大鼠/性别/剂量组）中，研究本品的药代动力学、分布、代谢和排泄。因为仅 MPEG5000 DPPE 为新型磷脂，以¹⁴C-MPEG5000 DPPE 制备本品，并在注射后 5、15、30 分钟和 1、2、4、6、24、48 和 72 小时测定¹⁴C 水平。结果发现放射标记本品的血液清除方式可以双室模型最佳拟合（R = 0.98）。其研究结果的总结参见表 9。

注射后 15 分钟内，未见¹⁴C-MPEG5000 DPPE 在血浆内的主要代谢。注射 4 小时之后，60% 的形式为¹⁴C-MPEG5000 LPE，4 小时时的血浆水平低于 HPLC 的检测下限。4 小时时的代谢谱分析显示，90% 的放射性活性形式为¹⁴C-MPEG5000，粪便中的放射性活性低于检测限。

测定总放射性活性的组织分布和消除情况。在注射后 0.5、4、24、48 和 72 小时，将 5 组动物安乐死。尸检时，自每只大鼠中采集 23 种组织，并测定每个组织的总放射性活性。总放射性活性的回收量参见表 10。

对绝大多数组织而言，最高浓度均出现于注射后的 0 至 4 小时，所有组织的浓度均在注射后 4 至 72 小时逐渐下降。活性浓度最高的组织为：注射后 4 小时时的肝脏（注射剂量的 17.8%）和血浆（注射剂量的 17.2%）。

对于本品的八氟丙烷（PFP）成分，在 3 个剂量水平下对犬进行单次静脉注射，以便研究体内注射后的动力学。在每个剂量组中，对四只未曾使用的雄性比格犬给予供试品。在长达给药后 30 分钟的总共 12 个时间点，采集血液和呼出气中的 PFP 浓度。

采用单室模型分析数据。经估算，曲线下面积（AUC）的平均值为 3.237nL•sec/mL，平均消除半衰期为 61 秒，血液的平均清除率为 19 mL/（kg•sec）。经估计，分布体积为 1720 mL/kg。分布体积较大可能归因于 PFP 的快速经血液清除，血液中从未达到 PFP 的稳态平衡。

10μL/kg 剂量下给药后，呼出气中的 PFP 水平也极低，并接近定量限。在 100 和 1000μL/kg 的剂量下，可观察到 PFP 初始的、快速排泄；并分别在给药后 2 分钟或 4 分钟达到平台水平。对这些组别而言，整个研究期内的经呼出气总 PFP 清除率，大约占总的理论给药量的 117%。经估计，1000μL/kg 剂量下的肺脏清除率平均值为 24.2 mL/（kg•sec）。

DMP 115-901 是一项在健康成年男性受试者中进行的 I 期试验，旨在明确多次静脉推注本品的安全性和耐受性（主要目的）。该试验比较了逐渐递增的 4 种本品剂量（5，10，15 和 30μL/kg），并将每种剂量与安慰剂进行了比较。一共给予 5 次（本品或安慰剂）注射；首次静脉推注之后的另外 4 次注射，分别于首次注射后大约 5、10、60 和 120 分钟给予。本品在上述剂量下给药是安全的且可以被较好地耐受。由于对在更高剂量（>15μL/kg）下的腔室造影评估发现了过度的衰减，推荐用于超声心动图成像的量效反应研究使用剂量范围为 5μL/kg-15μL/kg。

DMP 115-902 在接受诊断性超声心动图检查的患者中进行。本品以 5，10 或 15μL/kg 的剂量单次静脉推注给药。在 5μL/kg 剂量下，增强显影的持续时间均值介于 54-102 秒。10μL/kg 剂量组最佳显影期均值约为 1.5-2 分钟，而 15μL/kg 剂量组约为 2.5 分钟。但因为造影剂衰减过度，15μL/kg 的剂量在获取临床上有用的造影图像前有明显的时间延迟（85 至 100 秒）。基于这些发现，在早期的 III 期心脏病学试验中选择了 5 和 10μL/kg 的剂量。

在心尖二腔、四腔切面上有 ≥ 2 个不可评估节段的患者中一共进行了 5 项关键的 III 期多中心临床试验：总计 401 例患者入组，其中 42 例患者计划接受安慰剂，359 例患者计划接受本品。接受本品的患者中，计划接受 2 次 5μL/kg 剂量 85 例，计划接受 2 次 10μL/kg 剂量 274 例。患者平均年龄为 55.0（±16.3）岁。表 3 总结了这些研究。

在接受 10μL/kg 剂量本品的患者中，174 例（63.5%）为男性，100 例（36.5%）为女性。

充分或完全心室腔造影的质量评估由多个机构和盲态判读人判定（表 4）。机构判读由临床研究者进行，而盲态判读由独立的没有任何临床或诊断信息的医生/判读者进行。汇总后的机构判读数据显示：90.5% 的患者获得了充分或完全的左心室腔造影，在盲态判读期间该比例为 42.9% 至 96.9%，而在接受安慰剂-盐水注射的患者中为 0%。视频密度定量测定证实了该质量评估。

通过多个指标明确了本品对心内膜缘显影的改善：（1）可评估心肌节段数目的百分比改变；（2）在可评估心内膜缘方面改善至少 1 个节段的患者百分比；（3）在可评估心内膜缘方面改善至少 2 个节段的患者百分比；（4）证实超声心动图检查再利用（自 ≥ 4 个不可评估心脏节段降低至 ≤ 1 个不可评估节段）的患者百分比；（5）可测量的连续心内膜缘长度的绝对变化。这些试验中本品与基线检查相比在所有心内膜缘显影指标均显示有改善。

结合意向性治疗分析，机构和盲态判读数据结果显示：无法评估节段的数目出现了显著、积极的改善，即给予本品后被原无法评估的变为可以评估（表 5）。机构判读数据证实可评估性出现积极变化（在临床上相当于在显影上平均改善 2-3 个节段）的节段的净百分比改善了 20.8%-54.9%。对于非配对盲态判读而言，5 项试验中节段改善的净百分比中位数约为 9.4%-37.2%（或净改善-1-2 个节段）。

对于功能评估而言，机构和盲态判读者均认为：与对照检查（MRI）相一致的节段性室壁运动评分出现了具有统计学意义的百分比改善（表 6）。当按照室壁运动类型（与 MRI 准确匹配）对节段进行分类时，在汇总的机构判读数据方面相对于基线的本品造影的节段性室壁运动与 MRI 的一致百分比改善了 21.3%。在 2 项试验中，盲态判读数据方面节段性室壁运动与 MRI 对照检查一致性的差异的中位值分别为 7.9% 和 29.0%（或在给予本品之后对另外 1 至 2 个节段进行校正的室壁运动评估）。

在一项对来自 5 项使用类似患者人群、研究设计和成像程序的多中心、随机临床研究的汇总数据中，针对心内膜缘显影（即节段可评估性）和左心室显影的非造影和本品造影图像进行的前瞻性独立盲态判读评估中评价了在负荷超声心动图期间给予本品的效能。在 465 例具有成像数据的患者（本品组 312 例，安慰剂/非造影组 153 例）中，247 例患者（本品组 167 例，安慰剂/非造影组 80 例）具有全部 3 个心尖切面（即心尖二腔、三腔和四腔切面），218 例患者（本品组 145 例，安慰剂组 73 例）至少缺失了 1 个用于评估的心尖切面。

针对汇总的和单个的研究数据对改善的心内膜缘显影进行了评估，改善的定义是在使用 16 节段心脏模型的情况下患者自基线非造影至负荷超声心动图时至少在 2 个节段上出现了显影的改善。在具有所有 3 个心尖切面数据的患者中汇总结果和单个研究结果均证实：本品组中通过盲态判读者判定心内膜缘显影改善的患者百分比显著高于安慰剂组（分别为 70.5% 和 25%；P<0.001）。在至少缺失 1 个心尖切面的患者中评估负荷超声心动图，与安慰剂组相比，无论是汇总数据还是单个的临床研究数据时均证实了本品改善心内膜缘显影的类似结果（平均显影 12.4 个节段与显影 7.4 个节段；P<0.001）。

由所有判读者的平均值判定的具有足够质量的图像百分比，本品组数据（86.8%）显著高于安慰剂组（46.3%）（P<0.001）。

作为盲态判读评估的一部分，还评估了心尖二腔和四腔切面的心内膜缘长度。心内膜缘长度为自二尖瓣环通过心尖至瓣环另一侧的连续长度。进行了差异比较以估计各治疗组在舒张与收缩时心尖二腔和四腔切面的心内膜缘长度读数上的变异度。在峰值负荷过程中使用心尖二腔和四腔切面在收缩或舒张期间获得的心内膜缘长度测量值的平均差异，所有判读者均认为安慰剂组比较要显著高于本品组。这与在基线时进行本品与安慰剂组差异比较时没有发现统计学意义的情况是相反的。

活化的八氟丙烷脂质微球 Ames 试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果为阴性。

大鼠和兔给予活化的八氟丙烷脂质微球，按照体表面积换算，分别相当于人体剂量的 24 倍和 15 倍，未见对雄性或雌性动物生育力的明显影响。

大鼠从妊娠第 6 天至第 17 天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球 0.1、0.3 和 1.0 mL/kg/天（按体表面积换算，约为人体最大推荐剂量的 0.8、2.4 和 8 倍），兔从妊娠第 7 天至第 19 天静脉注射给予八氟丙烷脂质微球 0.1、0.3 和 1.0 mL/kg/天（按体表面积换算，约为人体最大推荐剂量的 1.6、4.8 和 16 倍），未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。

未对活化的八氟丙烷脂质微球进行长期致癌性试验。