恩格列净片（华义制药）

10 mg；25 mg。

·对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史

·重度肾损害、终末期肾脏病或透析

钠葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出，

吸收

恩格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床意义的差异。口服给药后 1.5 小时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆 AUC 和 C_max分别为 1870nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列净每日一次治疗）和 4740nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。

与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予 25 mg 恩格列净导致暴露稍低，AUC 降低大约 16%，C_max降低大约 37%。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。

分布

根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为 73.8L。健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，红细胞分区大约有 36.8%，血浆蛋白结合为 86.2%。

代谢

人类血浆中没有检测到恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共轭物（2-0-、3-0-和 6-0-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的 10%。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5`-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT2B7、UGTIA3、UGT1A8 和 UGT1A9 进行葡萄糖醛酸反应。

消除

根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为 12.4 小时，表观口服清除率为 10.6L/小时。每日一次给药后，稳态时观察到相对于血浆 AUC，累积高达 22%，这与恩格列净的半衰期一致。健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，大约 95.6% 的药物相关放射性随粪便（41.2%）或尿液（54.4%）消除。粪便中回收的绝大多数药物相关放射性为母体药物原型，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性为母体药物原型。

在轻度（eGFR：60 mL/min/1.73m²至<90 mL/min/1.73m²）、中度（eGFR： 30 mL/min/1.73m²至<60 mL/min/1.73m²）和重度（eGFR：<30 mL/min/1.73m²）肾损害患者和肾衰竭受试者/终末期肾脏病（ESRD）患者中，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别升高大约 18%、20%、66% 和 48%。中度肾损害和肾衰竭/ESRD 受试者与肾功能正常患者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损害受试者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常受试者大约高 20%。群体药代动力学分析发现，恩格列净的表观口服清除率降低，同时伴随 eGFR 的降低，会导致药物暴露增加。但是，随尿液排泄的药物原型恩格列净百分比和尿糖排泄随 eGFR 降低而下降。

根据 Child-Pugh 分级，轻度、中度和重度肝损害受试者中，与肝功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别增加大约 23%、47% 和 75%，C_max分别增加大约 4%、23% 和 48%。

年龄、体重指数、性别和人种的影响

根据群体 PK 分析，年龄、体重指数（BMI）、性别和人种（亚洲人与主要白人）对恩格列净的药代动力学没有临床显著影响。

儿童

目前尚未通过研究来分析恩格列净在儿科患者中的药代动力学特征。

药物相互作用

药物相互作用的体外评估

恩格列净不会抑制、灭活或诱导 CYP450 同工型。体外数据表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸反应。恩格列净不会抑制 UGTIA3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，预计思格列净不会对同时给予的主要 CYP450 同工型或 UGT1A3、UGT1A8、 UGT1A9 和 UGT2B7 底物产生影响。目前尚未评价 UGT 诱导（如，通过利福平或任何其他 UGT 酶诱导物进行诱导）对恩格列净暴露的影响。

恩格列净是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，但在治疗剂量下不会抑制这些外排转运体。基于体外研究，认为恩格列净不太可能与 P-gp 底物药物发生相互作用。恩格列净是人摄取性转运蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有临床意义的血浆浓度下，恩格列净不会抑制这些人摄取性转运蛋白中的任何一种，预计恩格列净不会对同时给予的上述摄取性转运蛋白底物产生效应。

药物相互作用的体内评估

根据所述的药代动力学研究结果，当本品与常用处方药品联合给药时，不建议调整剂量。在健康志愿者中（无论是否与二甲双胍、格列美脲等糖尿病药物，及华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀联合给药）和在 2 型糖尿病患者中（无论是否与氢氯噻嗪和托米联合给药），恩格列净的药代动力学相似（见图 1）。与吉非罗齐、利福平或丙磺舒联合给药后观察到恩格列净的整体暴露（AUC）增加，但没有临床意义。

在肾功能正常的受试者中，恩格列净与丙磺舒联合给药导致随尿液排泄的恩格列净百分比降低 30%，对 24 小时尿糖排泄没有影响。该观察结果对肾损害患者的意义尚不清楚。

健康志愿者中，恩格列净与二甲双胍、格列美脲、华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托塞米和口服避孕药等联合给药时，恩格列净对这些药物的药代动力学没有临床显著影响（见图 2）。

遗传毒性

恩格列净 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，约为临床最大给药剂量 25 mg 的 155 倍）下未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在 300 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未见致畸作用。恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丢失增加。

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天）给予恩格列净 100 mg/kg/日（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 16 倍）未见母体毒性，思格列净在 ≥ 30 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，相当于临床最大给药剂量 25 mg 的约 4 倍）可导致大鼠子代体重减轻。

幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天连续给予恩格列净 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 13 倍）可见肾重量增加、肾小管和肾盂扩张，停药 13 周后未观察到上述发现。

恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度 5 倍。

致癌性

在小鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 1000 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但雄性小鼠可见肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。

在大鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 700 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠肿瘤发生率未见明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。