希罗达（卡培他滨片）

已知对卡培他滨或其任何成分过敏者禁用。

既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。

同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。

卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。

卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。

联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。

对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

在体内卡培他滨在酶作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）。正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。

首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N5，10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。

这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。

其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。

在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他滨间断治疗（2510 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨 1657 mg/m²/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氢叶酸 60 mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的推荐剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。

基于总体安全性和有效性，选择卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周的方案用于进一步临床研究。

在 Dukes’C 期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照 III 期临床试验（X-ACT 研究），研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。

该研究旨在比较卡培他滨与 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。

卡培他滨用药剂量为 1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为 425 mg/m²和 20 mg/m²，在第 1 天至第 5 天静脉滴注，以 4 周为一个疗程，共计 6 个疗程（24 周）。

入组患者需满足以下条件：年龄 18 至 75 岁，组织学证实 Dukes’C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前 8 周内），无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。

此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为 0 或 1（KPS ≥ 70%），嗜中性粒细胞绝对数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板 ≥ 100 × 109/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），AST/ALT ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。表 13中给出了卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。

所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量 1250 mg/m²每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为 30 至 50 ml/min）患者的起始剂量有所降低（参见【用法用量】部分内容）。

随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表 14）。

中位随访时间为 83 个月（6.9 年）。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.88（95%CI：0.77，1.01）。由于风险比的双侧可信区间上限值低于 1.20，故认为卡培他滨的疗效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。

非劣效性界值为 1.20，相当于保留了 75% 的 5-FU/LV 治疗收益。在总生存期方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.86（95%CI：0.74，1.01）。5 年总生存率，卡培他滨为 71.4%，5-FU/LV 为 68.4%。

一项针对 III 期（Dukes’C）结肠癌患者的多中心、随机、对照的 3 期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）作为结肠癌患者的辅助治疗的疗效（NO16968 研究）。该试验中，944 名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中（卡培他滨：前 2 周每次 1000 mg/m²，每天 2 次，然后 1 周休息调整期；奥沙利铂：每 3 周的第 1 天，130 mg/m²静脉注射超过 2 小时），3 周为一个周期，共 24 周；942 名患者随机分配到 5-FU/亚叶酸（LV）治疗组。在对意向治疗人群（ITT）的无病生存期（DFS）的主要分析中，XELOX 组优于 5-FU/LV 组，HR = 0.80（95%CI：0.69，0.93），p = 0.0045。XELOX 组和 5-FU/LV 组的 3 年 DFS 率分别为 71% 和 67%。

对次要疗效指标无复发生存率（RFS）的分析也支持此结果，XELOX 组对比 5-FU/LV 组的 HR 为 0.78（95%CI：0.67，0.92），p = 0.0024。在总生存期（OS）方面，XELOX 组也显示出更好的趋势，HR = 0.87（95%CI：0.72，1.05），p = 0.1486，可降低 13% 的死亡风险。5 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 78% 和 74%。

提供的疗效数据是基于对总生存期 59 个月的中位观察期和对无病生存期 57 个月的中位观察期。在 7 年的中位随访期间，XELOX 组保持了统计学优势，无病存活率的 HR = 0.80（95%CI：0.69，0.93），p = 0.0038，无复发生存率的 HR = 0.78（95%CI：0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 73% 和 67%。初步分析之后的额外两年随访显示，生存率之间的差异从 3% 增加到 6%。

从两项包括了 1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的 120 个中心进行。研究 1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究 2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。

两个试验总共 603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入 5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸 20 mg/m²静脉注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m²静脉快速注射，第 1 天至第 5 天用药，每 28 天一个疗程）治疗组。

两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据 WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）评估。

申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与 IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表 16。

两项 III 期临床试验的疗效终点见表 17 及表 18。

在研究 1 和研究 2 中，卡培他滨的客观缓解率优于 5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的 5-FU/LV 的生存效果百分数。

对 5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了 10 篇文献发表的 5-FU 对比 5-FU/LV 的随机研究（其中 5-FU/LV 与研究 1 和 2 中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95% 可信区间的上限）在 5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果 5-FU/LV 的生存效果损失超过 50% 则排除。

结果证明在研究 2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是 61%，在研究 1 至少是 10%。合并分析的结果进一步明确了 5-FU/LV 至少可以维持 50% 的效果。

应当注意，效果维持的值是基于 5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与 5-FU/LV 真正等价的可能性（见表 17 和表 18 以及图 1）。

来自一项国际多中心随机对照 III 期临床研究（NO16966）的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗（BV）一线治疗转移性结直肠癌。

该试验包含两个部分：初期 2 组试验，患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗；随后的 2 × 2 析因部分，分为四组，即 XELOX + 安慰剂，FOLFOX-4 + 安慰剂，XELOX + BV 以及 FOLFOX-4 + BV。治疗方案总结列表如下。

在总体比较中，合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含 XELOX 组相对于含 FOLFOX-4 组的非劣效性（见下表）。结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX4 等效。XELOX＋贝伐珠单抗对比 FOLFOX-4＋贝伐珠单抗是一项预先设定的探索性分析。

在治疗亚组比较中，XELOX＋贝伐珠单抗的无进展生存期与 FOLFOX-4＋贝伐珠单抗相似（HR = 1.01[97.5%CI：0.84，1.22]）。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 1.5 年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。

来自一项随机对照 III 期临床研究（CAIRO）的数据支持卡培他滨以起始剂量 1000 mg/m²治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。

疗效参数总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与 5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究（FOLFIRI）报告的结果一致。来自一项多中心随机对照 II 期临床试验（AIO KRK 0604）的中期分析数据同样支持卡培他滨以 800 mg/m²治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。

128 例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康（XELIRI）和贝伐珠单抗治疗：卡培他滨（800 mg/m²每天 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），伊立替康（在第一天以 200 mg/m²静脉滴注 30 分钟，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）；总共 127 例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗：卡培他滨（1000 mg/m²每日 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），奥沙利铂（在第一天以 130 mg/m²静脉滴注 2 小时，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/m²静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）。

研究人群的平均持续随访周期为 26.6 个月。在第 6 个月时，意向治疗人群的无进展生存率分别为 84%（XELIRI＋贝伐珠单抗）和 76%（XELOX＋贝伐珠单抗）。总缓解率（完全缓解＋部分缓解）分别为 56%（XELIRI＋贝伐珠单抗）和 53%（XELOX＋贝伐珠单抗）。

平均总的生存率为 25.5 个月（XELIRI＋贝伐珠单抗）和 24.4 个月（XELOX＋贝伐珠单抗）。

来自一项多中心随机对照 III 期临床研究（NO16967）的数据，支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。

在该试验中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗。XELOX 和 FOLFOX-4 的给药方案（不添加安慰剂或贝伐珠单抗）可参考表 16。

在符合方案人群和意向治疗人群中，证实 XELOX 在无进展生存期方面不劣于 FOLFOX-4（见下表 21）。结果还提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 2.1 年。针对额外的 6 个月随访数据进行的分析结果也列于下表。

一项合并一线治疗（NO16966 研究，初期 2 组部分）和二线治疗（NO16967 研究）的疗效分析结果进一步支持了 XELOX 相对于 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的无进展生存期的风险比为 1.00（95%CI：0.88，1.14），中位无进展生存期分别为 193 天（XELOX，508 例）和 204 天（FOLFOX-4，500 例）。

这些结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX4 等效（HR = 1.01，[95%CI：0.87，1.17]），中位总生存期分别为 468 天（XELOX）和 478 天（FOLFOX-4）。

乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。

乳腺癌联合化疗：根据 I 期研究的结果确立了卡培他滨在 III 期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量。I 期试验中，在 3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨（治疗 14 天后停药 7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于 3 周疗程中使用多西他赛 75 mg/m²联合卡培他滨（1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周）的耐受情况。

多西他赛 100 mg/m²3 周疗程，在 III 期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的 75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛的疗效进行了评估。

共 511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。

255 例患者随机分入联合治疗组，以 3 周为一个疗程接受卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以及多西他赛 75 mg/m²静脉滴注 1 小时。在单药治疗组，256 例患者以 3 周为一个疗程接受多西他赛 100 mg/m²静脉滴注 1 小时。患者的人口统计学特征见表 22。

如表 23 以及图 2 和图 3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。

乳腺癌单药化疗：在美国和加拿大的 24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有 162 例 IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解的定义为可测量的肿瘤病灶二维垂直方向直径之积的总和减少 ≥ 50% 并至少维持 1 个月。

给药方案为卡培他滨 1255 mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以 3 周为一个疗程。所有患者（n = 162）和具有可测量病灶者（n = 135）的基线人口统计学和临床特征见表 24。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物辅助化疗后 6 个月内复发。

对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者的肿瘤缓解率见表 25。

对于 43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是 102 天，中位生存期是 255 天。135 位具有可测量病灶的患者人群缓解率为 18.5%（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这些患者较少出现化疗耐药（见表 25），中位疾病进展时间是 90 天，中位生存期是 306 天。

一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照 III 期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有 42 个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡（见下表 26）。

本试验共入组 316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m²每日 2 次，连续治疗 2 周后，停药 1 周）和顺铂（80 mg/m²，2 小时输完，每 3 周一次）治疗。156 位患者随机接受 5-FU（每天 800 mg/m²，第 1 天至第 5 天连续输注，每 3 周 1 次）和顺铂（80 mg/m²在第 1 天 2 小时输完，每 3 周 1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好（表 27）。

本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于 5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比 5-FU/顺铂能够减少 10%-20% 的疾病进展或死亡风险。具体结果见表 28，图 4 和图 5。

在本试验中，中国入组了 127 例患者，卡培他滨/顺铂组 63 例，5-FU/顺铂组 64 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间（PFS）不亚于 5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与 5-FU/顺铂组相比，总生存期（OS）、疾病进展时间（TTP）均优于 FP 组（表 29，图 6 和图 7）。

胃癌辅助治疗：一项针对 D2 切除术后的 II 期和 III 期胃癌患者的 III 期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。

主要研究终点是 3 年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。给药方案为每 3 周一个治疗周期；卡培他滨 1000 mg/m²，口服，每日 2 次，第 1-15 天治疗，停药 1 周；奥沙利铂 130 mg/m²，静脉输注，第 1 天；共治疗 8 个周期（24 周）。

此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的 35 家中心开展。共 1035 例患者随机分配到 XELOX 组（n = 520，50.2%）和对照组（n = 515，49.8%），其中：中国大陆地区（n = 100，9.7%）、韩国（n = 910，87.9%）和台湾地区（n = 25，2.4%）。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表 30、表 31。

至 3 年主要分析，总体人群中 XELOX 组随访时间中位数是 34.2 个月，对照组为 34.3 个月。ITT 人群，3 年 DFS 率由对照组的 59% 提高至 XELOX 组的 74%，DFS 风险比（HR）为 0.56（95%CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析时的 OS 数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有 14%。OS 的风险比（HR）为 0.72（95%CI:0.52，1.00），p = 0.0493。

至 5 年最终分析，5 年最终 DFS 率，XELOX 组结果为 68%，对照组 53%；HR 为 0.58（95%CI：0.47-0.72），p<0.0001。最终 OS 的结果显示，5 年生存率 XELOX 组为 78%，对照组为 69%；HR 为 0.66（95%CI:0.51，0.85），p = 0.0015。详见表 32，图 8-11。

本试验的疗效分析结果显示，XELOX 方案辅助治疗的 DFS 与 OS 均一致的显示出相较于对照组的优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌 D2 根治术后使用 XELOX 方案辅助化疗可以提高患者 DFS 与 OS。

本研究中国亚组和意向治疗人群（ITT）3 年和 5 年分析时的有效性结果（DFS，OS）对比见表 33，34。

从表 33 和表 34 中可看出，中国亚组 DFS，OS 数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组 5 年 DFS，OS 数据与 3 年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。

在体外试验中卡培他滨在细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠 V79/HPRT 基因突变试验）无致突变性。

卡培他滨在体外对人淋巴细胞中可致染色体断裂，但在体内对小鼠骨髓未出现染色体断裂（微核试验）。5-氟尿嘧啶在体外对细菌和酵母均具有致突变性，在体内小鼠微核试验中 5-氟尿嘧啶可导致染色体异常。

在小鼠生育力研究中，妊娠小鼠经口给药卡培他滨 760 mg/kg/天，显示发情期紊乱并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。

发情期紊乱是可逆的。在这个试验中该剂量引起了雄性动物的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。独立的药代动力学研究显示，小鼠该剂量下产生 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0，7 倍。在器官形成期间，妊娠小鼠进行经口给药卡培他滨 198 mg/kg/日，可导致畸形和胚胎致死。

在独立的药代动力学研究中，小鼠在该剂量中产生的 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0，2 倍。在小鼠中的胎仔畸形包括唇裂、无眼、小眼、少趾、多趾、并趾、尾巴畸形和脑室扩张等。在器官形成期间，妊娠猴经口给药卡培他滨 90 mg/kg/日，可导致胎仔死亡。该剂量产生的 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量 AUC 的 0，6 倍。哺乳期小鼠经口单次给予卡培他滨，乳汁中可检测到一定量的卡培他滨代谢产物。

目前尚无卡培他滨的潜在致癌性研究信息。

化学名称：5’-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞（嘧啶核）苷

化学结构式：

分 子 式：C₁₅H₂₂FN₃O₆

分 子 量：359.35