依托考昔片（齐明舒）

（1）30 mg；（2）60 mg；（3）90 mg；（4）120 mg

据国外研究报道：

骨关节炎

在 10 项至少为期 6 周的 IIb/III 期安慰剂对照临床试验中，1572 例骨关节炎患者接受依托考昔 30 mg 或 60 mg 治疗；563 例患者接受依托考昔治疗达 1 年。在 10 项在骨关节炎患者中进行的为期 6-12 周安慰剂对照试验中，至少有 2% 的接受依托考昔推荐剂量（30 mg 和 60 mg）治疗的患者所发生的不良事件列于下表。列表时不考虑这些事件与药物的因果关系。因为这 10 项的治疗周期并不相同，并且试验中的患者暴露于药物的时间也不相同，所以这些百分比并不表示累积的发生率。

在骨关节炎患者中进行的为期 6-12 周临床试验中，依托考昔剂量大于 60 mg/天（90 mg 和 120 mg/天）的安全性是相似的；但是，消化不良和恶心的发生率较高。

下面列出的是在骨关节炎患者中，采用推荐剂量（30 mg 和 60 mg），进行的为期 6-12 周临床试验中的其他不良事件。这些不良事件不考虑与药物的因果关系，依托考昔组的发生率介于 0.1%-2.0% 之间，并且发生率至少超过安慰剂组 0.1%。

感染和侵染：单纯疱疹、感染、咽炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染、扁桃体炎。

免疫系统异常：季节性过敏。

代谢和营养异常：糖尿病。

精神性异常：焦虑、焦虑症、抑郁。

神经系统异常：腕管综合征、感觉异常、嗜睡、血管迷走神经性晕厥、震颤。

眼部异常：眼睑炎、结膜炎、眼痛、视力模糊。

耳部和迷路异常：耳鸣。

心脏异常：心悸。

血管异常：舒张期高血压、潮红、潮热。

呼吸、胸廓和纵隔异常：咳嗽、呼吸困难、罗音、鼻窦充血、喘鸣。

胃肠道异常：腹胀、口疮性口炎、肠鸣音异常、排便习惯改变、便秘、口干、排便频繁、胃炎、舌炎、肠激惹综合征、口腔溃疡、口腔痛、干呕、牙痛。

皮肤和皮下组织异常：水疱、皮下囊肿、皮炎、湿疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮肤溃疡。

骨骼肌肉和结缔组织异常：颈部疼痛、骨质疏松、关节周围炎、肩袖综合征、肌腱炎、足趾异常。

肾脏和泌尿系统异常：肾结石、夜尿症、多尿。

生殖系统和乳腺异常：勃起功能障碍、阴道出血。

全身反应和给药部位异常：乏力、面部水肿、关节扭伤、皮肤裂伤。 

下面列出的其他严重不良事件具有下列特征：发生率 ≤ 0.1%；出现于安慰剂对照临床试验（6-12 周）中的 2 个或更多个患者；或出现于活性药物对照试验（190 周）中接受依托考昔治疗的 2 个或更多个患者；对于这些事件，不考虑与试验药物的因果关系。列表中包括了以骨关节炎和非骨关节炎为适应症的临床试验中所报告的事件，给药剂量范围为 30 mg-120 mg/每天。MEDAL 项目的数据单独进行阐述。

感染和侵染：脓肿、蜂窝组织炎、肺炎、术后伤口感染、肾盂肾炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染。

良性肿瘤和非特异性增生（包括囊肿和息肉）：膀胱恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、恶性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宫肌瘤。

神经系统异常：脑血管意外、癫痫大发作、颅内出血、椎管狭窄、蛛网膜下腔出血、晕厥、一过性缺血发作。

心脏异常：心绞痛、心律失常、心房颤动、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、二尖瓣回流、不稳定性心绞痛。

血管异常：深静脉栓塞、高血压危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。

呼吸、胸廓和纵隔异常：呼吸困难、肺动脉栓塞、呼吸功能不全。

胃肠道异常：胃食管返流性疾病、胃溃疡出血、肠憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、呕吐。

肝胆异常：胆囊炎、胆石症。

骨骼肌肉和结缔组织异常：关节痛、胸痛、髋关节炎、膝关节炎、膝关节痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩部回旋肌群损伤。

肾脏和泌尿系统异常：肾绞痛、尿石症。

妊娠、产褥期和围产期病情：妊娠。

一般反应和给药部位异常：胸部紧缩感、发热、脱垂。

损伤、中毒和用药过程中的并发症：药物过量、股骨骨折、髋部骨折、肱骨骨折、车祸、肌腱断裂、腕骨骨折。  

据国外研究报道

在临床试验中，对 7152 例个体进行了安全性评价，包括 4488 例骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者（约 600 例骨关节炎或类风湿性关节炎患者治疗达 1 年或更长时间）。

下列与药物相关的不良事件是在对骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达 12 周的数项临床研究中报告的，在用本品治疗的患者中发生率>1%，且高于安慰剂组的不良事件：虚弱无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热、恶心、头痛、谷丙转氨酶（ALT）增高，谷草转氨酶（AST）增高等。

骨关节炎或类风湿性关节炎患者使用本品治疗 1 年或更长时间，其不良事件的发生情况相类似。

在国外 MEDAL 研究中，心血管的终点结果试验入选了 23504 位患者，比较依托考昔每日 60 或 90 mg 和双氯芬酸每日 150 mg 治疗骨关节炎或类风湿性关节炎患者的安全性（平均治疗期为 20 个月）。在这项大型研究中，只有严重不良事件和因任何不良事件而中止试验的事件被记录。依托考昔组和双氯芬酸组中确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率类似。每个治疗组因高血压不良事件而中止试验的发生率都低于 3%；然而，依托考昔 60 和 90 mg 组因这些事件的中止试验发生率明显高于双氯芬酸组。充血性心力衰竭不良事件发生率（中止和严重事件）和水肿引起的中止试验的发生率依托考昔 60 mg 组和双氯芬酸组相似，但是，依托考昔 90 mg 组高于双氯芬酸组。依托考昔组因房颤导致的中止试验发生率高于双氯芬酸组。

分别入选 7111 例骨关节炎患者（EDGE 研究；平均治疗期 9 个月）和 4086 例类风湿性关节炎患者（EDGEII 研究；平均治疗期 19 个月）的 EDGE 和 EDGE II 研究比较了依托考昔每日 90 mg（相当于治疗骨关节炎推荐剂量的 1.5 到 3 倍）和双氯芬酸钠每日 150 mg 的胃肠道耐受性。在每个研究中，本品的不良事件发生情况大致类似于 IIb 或 III 期安慰剂对照的临床研究的报告；然而，本品每日 90 mg 组高血压和水肿不良事件发生率高于双氯芬酸每日 150 mg 组。两个治疗组确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率相似。

在所有为期 4 周或更长时间（不包括 MEDAL 项目）的 IIb-V 期临床试验的综合分析中，确诊的血栓性心血管严重不良事件发生率在接受依托考昔 ≥ 30 mg 和非萘普生类的非甾体抗炎药的患者之间没有显著性差异。接受依托考昔治疗的患者发生这些事件的比率高于接受萘普生 500 mg 每日 2 次的患者。

在一项有关强直性脊柱炎的临床研究中，患者接受本品 90 mg 每日 1 次治疗长达 1 年（入选患者数为 126 名）。此研究中的不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎，慢性腰背痛长期研究的结果相似。

在一项急性痛风性关节炎的临床研究中，患者接受本品 120 mg 每日 1 次治疗 8 天，该研究不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告相似。

急性疼痛（包括原发性痛经）：

在急性镇痛临床研究中，大约有 800 名患者接受本品 120 mg 治疗。在原发性痛经研究中，患者最多接受本品 3 天治疗。

急性镇痛研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎研究的综合报告。除此之外，接受本品治疗的患者中还观察到味觉障碍（ ≥ 2%）。

上市后用药经验：

本品上市后有下列不良反应的报道：

血液、淋巴系统异常：血小板减少症

免疫系统异常：过敏反应，包括过敏性或类过敏反应包括休克

代谢和营养紊乱：高钾血症

精神异常：失眠，意识错乱，幻觉，烦乱不安。

神经系统异常：味觉障碍

呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛

胃肠道异常：腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血（主要发生在老年患者）。

肝胆异常：肝炎，黄疸，肝衰竭。

皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒，红斑，Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死溶解症，风疹，固定性药疹。

肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾功能衰竭（见【注意事项】）。

以下患者禁用本品：

对其任何一种成份过敏。 

有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 

服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 

充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级 II-IV）。 

确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2 抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。COX-1 参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了 COX-1 的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2 主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2 的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

根据临床药理研究，在本品每日 150 mg 剂量之内，对 COX-2 的抑制作用呈现剂量依赖性，但对 COX-1 无抑制作用。

临床试验中受试者分别接受本品每日 120 mg（每日一次）、萘普生 500 mg（每日 2 次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约 80%。这些研究进一步支持本品是 COX-2 的选择性抑制剂。

在多剂量研究中，受试者每日服用本品 150 mg（共 9 天），与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药 250 mg 或 500 mg 对出血时间也没有影响。体内研究显示，在 150 mg 剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的 COX-2 选择性一致。

据国外文献报道：

依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近 100%，在成人空腹口服 120 mg 每日 1 次直至达到稳态时，在给药约 1 小时（T_max）后出现血浆峰值浓度（几何平均数 C_max = 3.6mcg/mL）。几何平均数 AUC_0−24hr为 37.8mcg.hr/mL。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。

如果每日服用依托考昔 120 mg，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。

在 12 名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（具有约 50mEq 的酸中和能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC 相当，C_max约在 20% 以内）。

依托考昔在 0.05−5mcg/mL 的浓度范围内，92% 与人类血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积（Vdss）约为 120L。

依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。

本品代谢完全，尿中原形药物的含量不足 1%。主要代谢途径是由细胞色素 P450（CYP）酶催化，形成 6’−羟甲基衍生物。

在人体中已发现 5 种代谢产物。其主要代谢产物为 6’−羧酸衍生物，由 6’−羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶-2 抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。

在健康个体中，静脉给予单剂量 25 mg 放射标记的依托考昔，70% 的放射活性可在尿中检出，20% 的放射活性在粪便中可检出，多数以代谢产物的形式存在，只有不足 2% 药物以原形排出体外。

依托考昔的清除几乎都是先经过代谢再由肾脏排泄。给予依托考昔 120 mg 每日 1 次，7 天内可达稳态浓度。蓄积比约为 2，相应的蓄积半衰期约为 22 小时。血浆清除率约为 50 mL/min。

遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。

依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见【孕妇和哺乳期妇女用药】）。

生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达 15 mg/kg/天（暴露量约为人体服药 90 mg 时暴露量的 1.5 倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药 90 mg 时暴露量的 2 倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药 90 mg 时的暴露量时，未发现发育异常。

致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约 2 年，每日药物暴露量为人临床剂量（90 mg）的 6 倍以上，可发生肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤。