多泽润（达可替尼片）

（1）15 mg；（2）45 mg

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

以下药物不良反应在本说明书的其他部分另有描述：

· 间质性肺病（见【注意事项】）

· 腹泻（见【注意事项】）

· 皮肤不良反应（见【注意事项】）

临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和在其他药物临床试验中观察到的不良反应率相比较，且未必能反映实际应用中的不良反应率。

【注意事项】中的数据反映了 394 名初治或先前曾接受过治疗的 EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的 NSCLC 患者在 4 项随机、对照试验[ARCHER1050（N = 227）、研究 A7471009（N = 38）、研究 A7471011（N = 83）和研究 A7471028（N = 16）]和一项单臂试验[研究 A7471017（N = 30）]中按照 45 mg 每天一次的推荐剂量接受达可替尼治疗的情况。达可替尼的中位暴露时间为 10.8 个月（范围 0.07-68）（见【注意事项】）。

下述数据反映了 227 名 EGFR 突变阳性、转移性 NSCLC 患者在随机、对照试验（ARCHER1050）中接受达可替尼治疗的情况；224 名患者在对照组每天一次口服 250 mg 吉非替尼（见【临床试验】）。有 ILD、间质性肺炎或脑转移病史的患者被排除入组。达可替尼的中位暴露时间为 15 个月（范围 0.07-37）。

在接受达可替尼治疗的患者中，最常见（发生率>20%）的不良反应有腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）、食欲减退（31%）、皮肤干燥（30%）、体重下降（26%）、脱发（23%）、咳嗽（21%）和瘙痒（21%）。

27% 接受本品治疗的患者出现了严重不良反应。最常见（发生率 ≥ 1%）的严重不良反应有腹泻（2.2%）、间质性肺病（1.3%）。57% 接受本品治疗的患者曾中断给药。导致给药中断的最常见（发生率>5%）不良反应有皮疹（23%）、甲沟炎（13%）和腹泻（10%）。66% 接受本品治疗的患者曾降低剂量。导致剂量降低的最常见（发生率>5%）不良反应有皮疹（29%）、甲沟炎（17%）和腹泻（8%）。

18% 的患者出现了导致永久停用本品的不良反应。导致永久停用本品的最常见（发生率>0.5%）不良反应有：皮疹（2.6%）、间质性肺病（1.8%）、口腔黏膜炎（0.9%）和腹泻（0.9%）。

表 3 和表 4 分别汇总了 ARCHER1050 研究中最常见的不良反应和实验室检查异常。ARCHER1050 并未设计证明本品或吉非替尼在表 3 或表 4 中列出的任何不良反应或实验室值在不良反应率上是否有统计学显著差异。

在 ARCHER1050 研究中接受达可替尼治疗的患者中，已报告的发生率 < 10% 的其他不良反应（所有级别）包括：

全身性异常：疲乏 9%

皮肤和皮下组织异常：皮肤皲裂 9%、多毛 1.3%、皮肤剥脱/剥脱性皮肤反应 3.5%

胃肠系统异常：呕吐 9%

神经系统异常：味觉障碍 7%

呼吸系统异常：间质性肺病 2.6%

视觉系统异常：角膜炎 1.8%

代谢和营养异常：脱水 1.3%

无。

达可替尼是人表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1、HER2 和 HER4）和某些 EGFR 激活突变体（19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 置换突变）的激酶活性的不可逆抑制剂。体外试验显示，达可替尼在临床相关浓度时可抑制 DDR1、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1 的活性。

达可替尼呈剂量依赖性地抑制 EGFR、HER2 的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接种的人异种移植肿瘤（HER 家族靶标包括突变的 EGFR 驱动）的生长。颅内接种人异种移植肿瘤（扩增的 EGFR 驱动）的小鼠经口给予达可替尼，显示有抗肿瘤活性。

根据国外研究数据，在癌症患者的达可替尼研究中，在每日一次口服本品 2 mg 至 60 mg（推荐剂量的 0.04 至 1.3 倍）的剂量范围内，达可替尼稳态最大血浆浓度（C_max）和稳态 AUC 成比例增加。在一项实体瘤患者中进行的剂量探索临床研究中，每日一次口服本品 45 mg，稳态时的几何平均[变异系数（CV%）]C_max为 108 ng/mL（35%），AUC_{0-24 h}为 2213 ng•h/mL（35%）。在重复给药后 14 天内达到稳态，基于 AUC 估计的几何平均（CV%）蓄积比为 5.7（28%）。

吸收

口服给药后，达可替尼的平均绝对生物利用度为 80%。在癌症患者中，单次口服本品 45 mg 后，达可替尼达到最大浓度的中位时间（T_max）约为 6.0 小时（范围 2.0 至 24 小时）。随高脂肪、高热量膳食（大约 800-1000 卡路里；蛋白质、碳水化合物和脂肪分别提供 150、250 和 500-600 卡路里）一并服用本品对达可替尼药代动力学没有临床意义上的影响。

分布

达可替尼的几何平均（CV%）分布容积（V_ss）为 1889L（18%）。达可替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为 98%，不依赖药物浓度（250 ng/mL 至 1000 ng/mL）。

消除

癌症患者单次口服 45 mg 本品后，达可替尼的平均（CV%）血浆半衰期为 70 小时（21%），达可替尼的几何平均（CV%）表观血浆清除率为 24.9L/h（36%）。

代谢

肝脏代谢是达可替尼的主要清除途径，氧化作用和谷胱甘肽结合为主要代谢反应。在单次口服 45 mg[¹⁴C]达可替尼后，最主要的循环代谢物是 O-去甲基达可替尼，其与达可替尼的体外药理学活性相似。O-去甲基达可替尼的稳态血浆谷浓度为原型化合物的 7.4% 至 19%。体外研究表明，细胞色素 P450（CYP）2D6 是参与 O-去甲基达可替尼形成的主要同工酶，CYP3A4 参与其他次要氧化代谢物的形成。

排泄

单次口服 45 mg[¹⁴C]放射性标记的达可替尼后，79% 的放射性活度（20% 为达可替尼）在粪便中回收，3% 的放射性活度（达可替尼 < 1%）在尿液中回收。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的药代动力学数据。

肾损害患者

基于群体药代动力学分析，相对于肾功能正常（CLcr ≥ 90 mL/min；N = 567）患者的药代动力学，轻度（60 mL/min ≤ CLcr<90 mL/min；N = 590）和中度（30 mL/min ≤ CLcr<60 mL/min；N = 218）肾功能损害未改变达可替尼的药代动力学。本品在重度肾功能损害患者中（CLcr<30 mL/min；N = 4）仅获得了有限的药代动力学数据。本品尚无需要血液透析患者的药代动力学数据。

肝损害患者

在轻度、中度或重度肝损害（Child-Pugh A 级，B 级或 C 级）的受试者中，未发现对达可替尼的药代动力学有临床意义上的重大差异（见【用法用量】）。

药物相互作用研究

降酸剂对达可替尼的影响

本品 45 mg 单次给药与雷贝拉唑（一种质子泵抑制剂）多次给药同时给予时，达可替尼的 C_max降低 51%，AUC_{0-96 h}降低 39%（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

本品与局部抗酸药物（氢氧化铝氢氧化镁复方）同时给药未引起临床相关的达可替尼浓度变化（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

本品尚未研究 H2 受体拮抗剂对达可替尼药代动力学的影响（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

强效 CYP2D6 抑制剂对达可替尼的影响

在健康受试者中，本品 45 mg 单次给药与帕罗西汀（一种强效 CYP2D6 抑制剂）多次给药同时给予时，达可替尼及其活性代谢物（O-去甲基达可替尼）在血浆中的总 AUC_last增加约 6%，不认为该结果与临床相关。

达可替尼对 CYP2D6 底物的影响

与本品 45 mg 单次口服给药合用，使右美沙芬（一种 CYP2D6 底物）的 C_max和 AUC_last分别升高 9.7 倍和 9.6 倍（见【药物相互作用】）。

本品在一项 I 期研究（A7471051）中评估了 14 例中国健康受试者单次空腹口服本品 45 mg 后的药代动力学特征，并在一项国际多中心研究（ARCHER 1050）中评估了 19 例中国患者多次口服本品 45 mg 后的药代动力学特征。上述中国人群的药代动力学结果中，未观察到与非中国人群存在明显的暴露量差异。

本品的疗效已在一项随机、国际多中心、开放性研究（ARCHER 1050）中得到证实。该项研究要求患者为无法切除的局部晚期或转移性 NSCLC，既往无治疗史，或为完成全身治疗后和复发之间至少间隔 12 个月无疾病生存期的复发性疾病；东部肿瘤协作组（ECOG）的体力状态评分为 0 或 1；EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变。EGFR 突变状态通过当地实验室或商业检测（例如，therascreen EGFR RGQ PCR 和 cobas EGFR 突变测试）确定。

患者（按 1：1 比例）被随机分配接受每日一次口服 45 mg 本品或每日一次口服 250 mg 吉非替尼的治疗，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。随机分配时的分层因素为地区（日本人/中国大陆人/其他东亚人/非东亚人）和 EGFR 突变状态（19 号外显子缺失突变/21 号外显子 L858R 置换突变）。主要疗效结果指标是由盲态独立放射学中心（IRC）根据 RECIST v1.1 审评确定的无进展生存期（PFS）。其他疗效结果指标包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

共有 452 名患者被随机分配接受本品（N = 227）或吉非替尼（N = 225）治疗。人口统计学特征为：60% 为女性，中位年龄为 62 岁（范围：28 至 87 岁），40% 为 ≥ 65 岁的患者；白人占 23%，亚洲人占 77%，黑人少于 1%。预后和肿瘤特征为 ECOG 体力状态评分为 0 分（30%，1 分（70%），59% 有 EGFR19 号外显子缺失突变，41% 有 EGFR21 号外显子 L858R 置换突变；IIIB 期（8%）和 IV 期（92%）；64% 的人从不吸烟；1% 接受过先前的辅助或新辅助治疗。

ARCHER1050 研究证实了 PFS（基于 IRC 审评确定）具有统计学意义的显著改善。结果总结见表 5 和图 1 及图 2。

分级统计检验顺序是 PFS、ORR、OS。由于 ORR 的比较没有统计学显著差异，因此未对 OS 进行正式检验。然而预设的针对 OS 进行的最终描述性分析结果显示，与吉非替尼相比，接受本品的患者表现出具有临床意义的 OS 改善，参见表 5。

遗传毒性：

达可替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性：

尚未开展生育力及早期胚胎发育毒性试验。大鼠 6 个月的重复给药毒性试验中，雌性大鼠经口给予达可替尼 ≥ 0.5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人临床剂量 45 mg 时的 0.14 倍），导致子宫颈和阴道的可逆性上皮萎缩，雄性大鼠经口给予达可替尼 2 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人临床剂量 45 mg 时的 0.6 倍），导致前列腺分泌降低。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予达可替尼 5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人临床剂量 45 mg 时的 1.2 倍），导致着床后丢失的发生率增加、母体毒性、胎仔体重降低。破坏或耗竭 EGFR 的小鼠模型显示 EGFR 在生殖和发育过程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盘发育、胚胎-胎仔/出生后的存活和发育等过程。小鼠模型中胚胎-胎仔或母体的 EGFR 信号减弱或消除可在妊娠的不同阶段通过对胎盘发育过程的影响继而阻碍胚胎植入，引起胚胎-胎仔丢失，引起存活幼仔的发育异常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官发育不良。

致癌性：

尚未开展达可替尼致癌性研究。