齐倍安（艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液）

50 mg（2 mL）/瓶

 对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

PD-1 和 CTLA4 是主要的抑制性免疫检查点受体，可天然抑制 T 细胞活性，并在维持自身耐受性中发挥重要作用。PD-1 受体主要表达于活化的 T 淋巴细胞表面，与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞表面，与其配体 B7.1、B7.2 结合后可以抑制 T 细胞活性，是 T 细胞活性的负调节因子。

艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗是一种组合抗体，两种组分抗 huPD-1（抗 PD-1 组分；IgG4）和抗 huCTLA-4（抗 CTLA-4 组分；IgG1）以约 2：1 的固定比例表达，可特异性靶向并同时阻断 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4/B7 之间的结合，激活 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子释放。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）与其配体 B7.1、B7.2 结合后可以抑制 T 细胞活性，是 T 细胞活性的负调节因子。

本品由靶向人 PD-1 的艾帕洛利单抗与靶向人 CTLA-4 的托沃瑞利单抗组成，可同时特异性地结合 PD-1 和 CTLA-4 受体，阻断 PD-1 与 PD-L1 以及 CTLA-4 与 B7-1/B7-2 两条免疫检查点信号通路，同时解除两条通路对 T 淋巴细胞的抑制作用，恢复其功能活性和抗肿瘤免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。托沃瑞利单抗阻断 CTLA-4 也能杀伤肿瘤部位的调节 T 细胞，导致肿瘤部位的效应 T 细胞/调节 T 细胞的比例增加，从而导致肿瘤细胞死亡。

本品以 0.3-10 mg/kg（每 3 周给药一次）的剂量静脉输注给予晚期恶性肿瘤患者后，可在整个给药间隔内维持外周血中 PD-1/CTLA-4 受体占有饱和。

本品未开展遗传药理学相关研究。本品的主要消除途径是蛋白分解代谢，预计不会受到遗传药理学方面的影响。

本品的药代动力学数据来自于 8 项临床研究，其中 840 例晚期恶性肿瘤患者纳入群体药代动力学分析。结果表明，本品以 0.3-10 mg/kg（每 3 周给药一次）的剂量静脉输注给予晚期恶性肿瘤患者后，其中所含的艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗在人体内呈线性药代动力学特征，药物的暴露随给药剂量的增加呈线性增加。本品每 3 周一次给药，艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗分别在第 7 次、第 2 次给药后达到稳态。基于群体药代动力学分析，艾帕洛利单抗稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUC）产生约 1.9 倍蓄积，托沃瑞利单抗基本无蓄积。本品输注给药后，艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗在人体的血药浓度自输注开始后逐渐升高并在输注结束后达峰，随后缓慢降低。

吸收

本品采用静脉输注方式给药，因此吸收迅速且完全。

分布

本品所含的艾帕洛利单抗的稳态分布容积平均值为 4.27L（CV：37.07%），托沃瑞利单抗的稳态分布容积平均值为 2.92L（CV：34.78%）。

消除

艾帕洛利单抗的稳态半衰期均值为 17.5 天（CV：31.68%），稳态清除率均值为 0.24L/天（CV：34.21%）。托沃瑞利单抗的稳态半衰期均值为 6.2 天（CV：34.56%），稳态清除率均值为 0.48L/天（CV：42.85%）。根据群体药代动力学分析，在 5 mg/kg（每 3 周给药一次）给药方案下，未观察到年龄、性别、体重、白蛋白、肿瘤负荷、肿瘤类型、血小板计数和肌酐清除率等对艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗的暴露量存在显著影响。

本品尚无独立的儿童与青少年人群的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，未有证据表明体重（35 kg-108 kg）对本品的药代动力学产生临床意义的影响。

本品尚无独立的肾功能受损患者的临床试验数据。基于群体药代动力学结果，轻度和中度肾功能受损患者无需进行剂量调整。

本品尚无独立的肝功能损害患者的临床试验数据。基于群体药代动力学研究结果，轻度肝功能受损患者无需进行剂量调整。

QL1706-206 研究是一项在中国开展的单臂、开放、多中心的 II 期临床研究，评价艾帕洛利托沃瑞利单抗单药在复发性或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。入组经过至少一线含铂标准治疗失败的宫颈癌患者，肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分 ≤ 1 分；排除了既往接受过任何免疫检查点或免疫细胞治疗的患者，以及存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒 HCV 感染的患者。

患者接受本品 5 mg/kg 静脉输注，每 3 周 1 次，直至研究者判断疾病进展或出现不可耐受的毒性。在首次研究药物治疗后受试者每 6 周进行一次肿瘤影像学疗效评估，直至 48 周，之后每 12 周进行一次。本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）根据 RECISTv1.1 疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的 ORR、IRC 和研究者评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。

本研究共入组 148 例复发或转移性宫颈癌患者，接受 5 mg/kg 每 3 周 1 次本品单药治疗，1 例患者不满足宫颈癌复发难治定义（含铂标准化疗治疗有效且接受治疗 ≥ 4 周期之后出现影像学检查确认的疾病进展；在接受含铂类药物新辅助或辅助化疗期间或结束后（ ≥ 4 周期）6 个月内出现影像学检查确认的疾病进展），最终纳入全分析集（FAS）人群的有 147 例患者。患者的基线特征为：中位年龄为 53 岁（范围：28-79 岁），患者的 ECOG 体力状态评分 0 和 1 占比分别为 26.5% 和 73.5%。89.1% 为鳞癌，6.1% 为腺鳞癌，4.8% 为腺癌。所有患者入组时既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过至少二线系统性治疗的患者占 37.4%，既往使用过贝伐珠单抗的患者占 39.5%，既往接受过放疗的患者占 91.2%。基线 PD-L1 阳性（综合阳性评分[CPS] ≥ 1）的患者占 70.7%，PD-L1 阴性（综合阳性评分[CPS]＜1）的患者占 29.3%。

截止 2023 年 10 月 28 日，中位随访时间为 17.5 个月，最后一位入组患者完成了 12.0 个月随访，关键有效性结果总结见表 4。

本试验肿瘤组织中 PD-L1 表达状态基于中心实验室 PD-L1IHC 检测结果，检测试剂盒为“抗 PD-L1 抗体检测试剂（免疫组织化学法）VENTANAPD-L1（SP263）Assay”。按照肿瘤组织中 PD-L1 表达状态分析：在 147 例患者中，104 例患者基线 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1），IRC 根据 RECISTv1.1 评估的经确认的 ORR 为 36.5%（38/104，95%CI：27.3，46.6）；43 例患者基线 PD-L1 阴性（CPS＜1），ORR 为 25.6%（11/43，95%CI：13.5，41.2）。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液治疗临床获益。

艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展遗传毒性研究。

艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴 4 周重复给药毒性试验中，艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。食蟹猴 13 周重复给药毒性试验中，艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗在 15、50、100 mg/kg 剂量下均可见卵巢、输卵管、子宫、阴道、附睾、前列腺炎症、单核细胞浸润或变性。

文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，导致胎仔丢失增加，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给予 CTLA-4 单抗（伊匹木单抗）可见剂量相关的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可见泌尿生殖系统畸形。转基因 CTLA-4 杂合子（CTLA-4 + /−）小鼠可正常生存并产下健康的 CTLA-4 + /−的子代。CTLA-4 + /−杂合子小鼠交配后也可产下 CTLA-4 基因缺陷子代（CTLA-4-/−纯合子），CTLA-4-/−子代小鼠出生时健康，但在 3 周龄时可见多器官淋巴增生症状，在 3-4 周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。

基于艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗的作用机制，胎儿暴露于艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。

艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗尚未开展致癌性研究。

文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。