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Rx医保乙类

赛莫司（西罗莫司口服溶液）

Sirolimus Oral Solution

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年3月12日

由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会也可能引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师，应该不断完善病人的随访信息。

成份

本品主要成份为西罗莫司。

规格

50 ml：50 mg

30 ml：30mg

适应症

适用于接受肾移植的患...登录

用法用量

建议西罗莫司口服溶液...登录

禁忌

禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。

注意事项

一般注意事项仅用于口...登录

药理作用

西罗莫司是一种免疫抑制剂，通过抑制 T 淋巴细胞对抗原和细胞因子（IL-2，IL-4 和 IL-15）刺激的应答反应，而抑制 T 淋巴细胞的活化和增殖。这一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外，西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞内，西罗莫司与亲免疫因子 FK 结合蛋白-12 （FKBP-12）结合而形成免疫抑制性复合物，但该复合体并不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与西罗莫司的哺乳动物靶蛋白（一个关键的调控激酶）结合并抑制其激活，从而抑制了细胞因子引发的 T 淋巴细胞增殖，抑制细胞周期从 G₁期进入到 S 期。

动物试验显示，西罗莫司可延长同种异体移植（肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠及骨髓）小鼠、大鼠、猪、和/或灵长类的生存（期）；可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排异反应。一些研究表明，在终止治疗后，西罗莫司的免疫抑制作用可持续 6 个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。

在啮齿类动物自身免疫性疾病模型上，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白所致关节炎、自身免疫性 I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素层视网膜炎。

药代动力学

据文献报道：

在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。

吸收

西罗莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为 1 小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为 2 小时。西罗莫司的系统利用度估计约为 14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为 3-12 mg/m²。

食物的影响在 22 例健康志愿者中，高脂早餐(1.88 千卡，54.7% 脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(C_max)下降了 34%，达峰时间(t_max)增加了 3.5 倍，总的摄入量(AUC)增加 35%。为尽可能地减少差异，西罗莫司口服溶液应恒定地与或不与食物同服（见用法用量）。

分布

在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为 36(±17.9)，表明西罗莫司广泛分布人血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为 12±7.52 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约 92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，α₁-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。

代谢

西罗莫司为细胞色素 P450 III A4(CYP3A4)和 P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或水解被广泛代谢。在全血中可检测到 7 个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的 90% 以上。

排泄

健康志愿者中单剂量服用[¹⁴C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%)在粪便中发现，仅少量(2.2%)经尿排泄。

肾移植患者中的药代动力学

肾移植患者，每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液，其药代动学参数各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。

西罗莫司的全血谷(最低)浓度(均值±SD)：2 mg/d 剂量组为 8.59±4.01，5 mg/d 剂量组为 17.3±7.4；与 AUC 显著相关(r² = 0.96)。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给药 2 次，在连续 6 日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约 2-3 倍。一次给予 3 倍于维持量的负荷量，在多数患者中可在 1 日内接近稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量给药后，终末清除半衰期(t_{1/2_{)的均值±SD 估计约为 62±16 小时。}}

特殊人群的药代动力学：

肝功能损伤 西罗莫司 15 mg 单剂量给予 18 例肝功能正常的志愿者，和 18 例按 Child-Pugh 分级为 A 型或 B 型肝功能损伤、但无其它与之有关的全身性疾病患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药动学与肝功能正常组的数据相比，肝功能损伤组的西罗莫司的 AUC 和半衰期的均值分别高出 61% 和 43%，而 CL/F/WT 的均值则低了 33%。肝功能正常组的半衰期均值为 79±12 小时，而肝功能损伤组则增至 113±41 小时。由 C_max和 T_max可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但病因不同的肝病可能影响各异，且西罗莫司在患严重肝功能障碍的患者上的药动学尚不清楚。对于轻至中度肝功能损伤的患者，推荐调整剂量。

肾功能损伤 尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。

儿童儿科患者的药代动力学数据有限。由慢性肾功能损伤的儿科透析患者所得的药动学数据如下（以血透或腹膜透析维持的稳定的药动学参数，均值±SD，单剂量 1，3，9，15 mg/m²）：

5-11 岁年龄组（9 人）： T_max ：1.1±0.5 h ；半衰期：71±40 h ；CL/F/WT ：580±450 mg/h/kg。

12-18 岁年龄组（11 人）： T_max：0.79±0.17 h ；半衰期：55±18 h；CL/F/WT： 450±232 mg/h/kg。

老年人 在本药的临床试验中，未有足量的年龄超过 65 岁的患者，以测定他们的反应是否与年轻患者相异。35 例年龄超过 65 岁的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值，与年龄在 18-65 岁的成人人群(n = 822)的数值相近。

性别西罗莫司口服剂量的清除率，男性低于女性 12%；男性的半衰期明显长于女性，分别为 72.3 小时和 61.3 小时，药代动力学的这些差异不需按性别调整剂量。

毒理研究

遗传毒性：

体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中，西罗莫司均未显示有遗传毒性。

生殖毒性：

雌性大鼠给予西罗莫司达 0.5 mg/kg (按体表面积折算，约为临床剂量的 1 到 3 倍)，对生育力没有影响；雄性大鼠给予 2 mg/kg 西罗莫司，结果对其生育力也无明显影响。大鼠在 0.65 mg/kg 及其以上剂量，猴 0.1 mg/kg 及其以上剂量(按体表面积折算，约为临床剂量的 0.4 到 1 倍)时，发现试验动物的睾丸重量减轻和/或有组织学损伤(如管状萎缩及管状巨细胞)。大鼠连续 13 周给予西罗莫司 6 mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的 12 到 32 倍)，出现精子数量下降，但停药 3 个月后有所恢复。

给予大鼠 0.1 mg/kg 及其以上剂量时，西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用，表现为胎仔死亡及体重降低(与骨骼骨化延迟有关)。但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独使用相比，西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母体毒性剂量 0.05 mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的 0.3 倍到 0.8 倍)时对家兔发育没有影响。

致癌性：

一项为期 86 周，剂量 0、12.5、25 和 50/6 mg/kg（由于免疫抑制引发的继发性感染，31 周时，剂量由 50 降到 6 mg/kg）（按体表面积折算，约为临床剂量的 16 到 135 倍）的雌性小鼠研究中，各剂量组恶性淋巴瘤发生率比对照组的显著升高。另一项小鼠研究中，西罗莫司剂量为 0、1、3 和 6 mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的 3 到 16 倍）时，肝细胞腺瘤和癌（雄性）的发生被认为与西罗莫司有关。在为期 104 周，剂量 0、0.05、0.1、0.2 mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的 0.4 到 1 倍）的大鼠研究中，0.2 mg/kg/d 组大鼠的睾丸腺瘤发生率显著升高。

上市许可持有人

杭州中美华东制药有限公司

生产企业

杭州中美华东制药有限公司

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成份

本品主要成份为西罗莫司。

规格

50 ml：50 mg

30 ml：30mg

适应症

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用法用量

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禁忌

禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。

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药代动力学

据文献报道：

在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。

吸收

分布

代谢

排泄

健康志愿者中单剂量服用[¹⁴C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%)在粪便中发现，仅少量(2.2%)经尿排泄。

肾移植患者中的药代动力学

肾移植患者，每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液，其药代动学参数各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。

特殊人群的药代动力学：

肾功能损伤 尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。

5-11 岁年龄组（9 人）： T_max ：1.1±0.5 h ；半衰期：71±40 h ；CL/F/WT ：580±450 mg/h/kg。

12-18 岁年龄组（11 人）： T_max：0.79±0.17 h ；半衰期：55±18 h；CL/F/WT： 450±232 mg/h/kg。

毒理研究

遗传毒性：

体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中，西罗莫司均未显示有遗传毒性。

生殖毒性：

致癌性：

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