瑞捷（注射用盐酸瑞芬太尼）

按 C₂₀H₂₈N₂O₅计 1 mg；2 mg；5 mg

由于瑞芬太尼制剂中含有甘氨酸，因此禁用于硬膜外和鞘内给药。

对瑞芬太尼或其他阿片类药物过敏的患者禁用瑞芬太尼（例如：过敏反应）。

瑞芬太尼为μ-阿片类激动剂，起效和达峰作用快，作用时间短，瑞芬太尼的μ-阿片活性可被阿片拮抗剂（如纳洛酮）抑制。

与其他阿片类药物不同，瑞芬太尼可通过非特异性血液和组织酯酶水解丙酸甲酯键而被迅速代谢。瑞芬太尼不是血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）的底物，因此在非典型胆碱酯酶患者中作用时间正常。

对中枢神经系统的影响

瑞芬太尼通过对脑干呼吸中枢的直接作用产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。瑞芬太尼可引起曈孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现）。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非曈孔缩小。

对消化道和其它平滑肌的影响

瑞芬太尼能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩：结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉孪、血清淀粉酶的短晳升高。

对心血管系统的影响

瑞芬太尼能扩张外周血管而导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。低血容量患者使用应谨慎，例如可能导致急性心肌视死，因为瑞芬太尼可导致或进一步加剧低血压。已接受阿片类治疗性给药的肺源性心脏病患者使用也应谨慎。

对内分泌系统的影响

阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌：还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

对免疫系统的影响

在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

静脉推注瑞芬太尼（给药时间大于 60 s）后，其药代动力学符合三室模型：快速分布半衰期 t_1/2α为 1 min，慢分布期半衰期 t_1/2β为 6 min，终末消除半衰期 t_1/2γ为 10-20 min。由于终末消除相仅占浓度时间曲线下而积（AUC）的 10% 以下，因此，瑞芬太尼有效的生物半衰期 t_1/2为 3-10 min。这与持续输注 4 h 后的半衰期 t_1/2（3-10 min）相似，也与持续输注 12 h 后的恢复时间一致、推荐剂量范围内，血药浓度与用药剂量呈正比、肝肾功能损伤不影响瑞芬太尼的药代动力学行为。

• 分布

瑞芬太尼的初始分布容积 V 为 100 mL/kR，表明其分布于血中，且快速灌注于组织，瑞芬太尼随后分布到外周组织，并达到稳态分布容积 Vss 的为 350 mL/kg。这两个分布容积通常与患者体重相关【严重肥胖患者除外（与理想体重的相关性更好）】。瑞芬太尼与血浆蛋白结合率为 70%，约 2/3 与α1 酸性糖蛋白结合。

• 消除

瑞芬太尼在健康年轻成年人中的清除率 CL 为 40 mL/min/kg。清除率 CL 与体重相关【产重肥胖者除外（清除率 CL 与理想体重相关性更好）】。瑞芬太尼清除率 CL 高、分布容积 V 较小，清除半衰期 t_1/2较短，为 3-10 min（见下图）。该值与血液浓度或效应部位浓度下降 50％的时间（静脉输注即时半衰期）约 3-6 min 相符。和其它的芬太尼类药物不同，延长药物的输注时间并不延长药物的作用持续时间。

• 滴定至有效浓度

瑞芬太尼的快速消除允许在不考虑延长持续时间的情况下进行输注速率的滴定。通常，IV 输注速率按照 0.1 μg/kg/min 改变可导致血液中瑞芬太尼浓度在 5 至 10 分钟内相应改变 2.5 ng/mL。仅在插管患者中，静脉推注 1.0 μg/kg 同时增加输注速率，可使血药浓度快速增加，在 3 至 5 分钟内重新达到稳态。

• 代谢

瑞芬太尼是一种被酯酶代谢的阿片类药物。由于药物结构中的酯键不稳定，因此易被血和组织中的非特异性酯酶水解。水解产物是羧酸代谢物，约占整个瑞芬太尼代谢物的 95%。代谢产物基本是无活性的（相当于瑞芬太尼在犬体内效力的 1/4600）。瑞芬太尼不被血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）代谢，基本上不经肝脏和肺代谢。

• 排泄

羧酸代谢物由肾脏排泄，代谢产物的消除半衰期 t_1/2约为 90 分钟。

老年患者

与年轻人（平均 25 岁）相比，老年人（>65 岁）瑞芬太尼的清除率 CL 低（约 25%）。在终止给药后，老年人与年轻人的血液中瑞芬太尼浓度均迅速下降。

儿科患者

在儿科患者中[5 天至 17 岁（n = 47）]，年龄较小的儿童体内瑞芬太尼的分布容积 V 和清除率 CL 增加，在 17 岁时降至健康成年人水平。新生儿（小于 2 个月）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 90.5±36.8 mL/min/kg（平均值±SD），而在青少年（13 至 16 岁）体内瑞芬太尼的平均清除率 CL 约为 57.2±21.1 mL/min/kg。新生儿的总（稳态）体积分布为 452±144 mL/kg，青少年为 223±30.6 mL/kg。新生儿和青少年体内瑞芬太尼的半衰期 t_1/2相同。5 日龄至 17 岁的患者体内瑞芬太尼的清除率 CL 维持在正常成人水平或高于正常成人水平。

性别

在校正体重差异后，男性和女性患者体内瑞芬太尼的药代动力学特征无显著差异。

肝功能损害

严重肝损伤患者体内瑞芬太尼及其羧酸代谢物的药代动力学无变化。

肾功能不全

终末期肾病（肌酐清除率 C_cr<10 mL/min）患者的瑞芬太尼药代动力学特征未发生变化。肾病患者体内羧酸代谢物的半衰期 t_1/2从 90 分钟增加到 30 小时。血液透析可除去代谢物，透析提取率约为 30%。

肥胖

当按照 IBW 计算时，非肥胖和肥胖（IBW 超过 30%）患者体内瑞芬太尼的药代动力学无差异。

• 体外循环（CPB）

在低温 CPB 期间，瑞芬太尼清除率 CL 降低约 20%。

• 药物相互作用

在麻醉期间瑞芬太尼与硫喷妥钠、异氟烷、丙泊酚，羟基安定伴随使用，瑞芬太尼的清除率未改变。阿曲库铵、美维库铵、艾司洛尔、二乙氧磷酰硫胆碱、新斯的明、毒扁豆碱和味达唑仑的体外研究显示，这些药物对瑞芬太尼在血液中的水解无抑制作用。

遗传毒性

瑞芬太尼的 Ames 试验、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验的结果均为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验中，瑞芬太尼在有代谢活化条件下可见致突变作用，而在无代谢活化条件下未见致突变作用。

生殖毒性

雄性大鼠连续 70 多天静脉输注瑞芬太尼 0.5 mg/kg【以体表面积计，约为持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2 倍，或者，以体表面积计，相当于人单次静脉推注剂量 2 μg/kg 的 40 倍】，可见生育力降低；雌性大鼠交配前连续 15 天静脉注射瑜芬太尼达 1 mg/kg，其生育力未受影响。

妊娠大鼠于妊娠第 6-15 天静脉注射给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg【以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍】，在高剂量下可见胎仔体重降低，尽管有非剂量依赖性的母体死亡率升高，但在存活胎仔中未见致畸性。妊娠兔于妊娠第 6-21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.1、0.5、0.8 mg/kg【以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科手术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.09、0.4、0.7 倍】，尽管有明显的母体毒性（所有剂量组摄食量和体重降低，死亡率升高），在存活胎仔中未见致畸性，妊娠兔和大鼠注射放射性标记的瑞芬太尼后，发现其通过胎盘并进入胎仔体内。

妊娠大鼠于妊娠第 6 天全哺乳期第 21 天静脉输注给予瑞芬太尼 0.5、1.6、5 mg/kg【以体表面积计，分别约相当于持续 3 小时的外科于术麻醉人用剂量（诱导剂量为静脉输注 1 μg/kg，维持剂量 2 μg/kg/min）的 0.2、0.7、2.2 倍】，在出现母体毒性（各剂量组死亡率升高）的情况下，高剂量组胎仔出生体重降低。