丝尼芬（门冬氨酸帕瑞肽注射液）

吸收

在健康志愿者中本品皮下给药可快速吸收，血药浓度达峰时间 T_max为 0.25-0.5 小时。在单次给药和多次给药后 C_max和 AUC 都大致与剂量呈比例关系。

尚未进行本品在人体的生物利用度的临床研究。根据大鼠和猴非临床研究的绝对生物利用度数据，预期在人体中帕瑞肽皮下给药的绝对生物利用度是完全的。

因本品是经胃肠外途径给药，其吸收不太可能受进食的影响。

分布

健康志愿者中本品广泛分布，表观分布容积大(V_z/F＞100L)。药物在全血细胞和血浆之间的分布不受药物浓度的影响，且本品主要分布在血浆中(91%)。本品与血浆蛋白的结合为中度(88%)，不受药物浓度的影响。

根据体外数据，本品可能是外排转运体 P-gp(P-糖蛋白)的底物。根据体外数据，本品不是外排转运体 BCRP(乳腺癌耐药蛋白)、摄入转运体 OCT1(有机阳离子转运子 1)、OATP(有机阴离子转运多肽)1B1、1B3 或 2B1 的底物。在治疗剂量水平下，本品也不是 UGT1A1，OATP，1B1 或 1B3，P-gp，BCRP，MRP2 以及 BSEP 的抑制剂。

生物转化

本品对代谢高度稳定，体外数据表明本品并不是任何主要 CYP450 酶的底物、抑制剂或诱导剂。在健康志愿者血浆、尿和粪便中本品的主要以原形药物存在。

排泄

本品皮下给药主要经肝脏清除(胆汁排泄)，少量经肾脏清除。在人体 ADME 研究中，本品单剂量 0.6 mg 皮下给药在给药后前 10 天，共回收 55.9±6.63% 的放射活性物质，粪便中回收 48.3±8.16%，尿中回收的 7.63±2.03%。

本品在健康志愿者和库欣氏病患者的清除率(CL/F)分别约为 6.7L/小时和 3.8L/小时。根据 AUC 的蓄积比，健康志愿者中有效半衰期(t_1/2,eff)大约为 12 小时。

稳态药代动力学

不同皮下给药剂量研究显示，健康志愿者中本品的剂量范围为 0.05-0.6 mg 每日一次(q.d.)，以及库欣氏病患者中本品 0.3 mg-1.2 mg b.i.d 时，药代动力学曲线呈线性，且药代动力学参数不随时间而改变。库欣氏病患者群体药代动力学分析提示 90% 稳态 C_max和 90% 稳态 AUC 分别在给药后 1.5 和 15 天达到。根据 AUC 的蓄积比，健康志愿者中计算得到的有效半衰期(t_1/2,eff)大约为 12 小时(0.05、0.2 和 0.6 mg q.d 剂量组平均在 10 和 13 小时之间)(参见【用法用量】)。

特殊人群：

儿童患者

没有进行儿童患者的临床研究。

肾功能损害患者

尚未在肾功能异常患者中进行临床研究。但人体中少量帕瑞肽经肾清除。预期肾功能水平不会明显影响循环中帕瑞肽的药物水平。

肝功能损害患者

在肝功能损害(Child-Pugh A、B 和 C)受试者的临床研究中，与肝功能正常的受试者相比，中重度肝功能损害(Child-Pugh B 和 C)的受试者药物暴露量存在明显差异。中重度肝功能损害组 AUC_inf分别升高 60% 和 79%，C_max分别升高 67% 和 69%，CL/F 分别降低 37% 和 44%。

老年患者( ≥ 65岁)

库欣氏病患者的群体药代动力学分析显示年龄为协变量。随着年龄的增加，系统清除率降低、药代动力学暴露增加。在年龄范围为 18-73 岁的临床研究中，每 12 小时给药间期内的稳态药时曲线下面积(AUC_ss)相对于 41 岁典型患者的变异为 86% 至 110%。该变异度为中度，考虑到该变量是从宽年龄范围所观察到的效应，因此认为其意义较小。

年龄超过 65 岁的库欣氏病患者的数据有限，但是与年轻患者相比，在安全性和有效性方面没有任何提示有临床意义的差异。

人口统计学

本品的群体药代动力学分析提示，种族和性别对 PK 参数没有影响。

在库欣氏病患者群体 PK 分析中瘦体重(总体重减去估计体脂重量)为协变量。瘦体重范围为 33-83 kg 的研究中，AUC 相对于 49 kg 典型患者的变异为 67%-134%(相当于总体重范围是 43.0-175 kg，中位体重为 77.4 kg)。认为这一变化为中度且临床意义很小。

在中国人群中的药代动力学

一项Ⅰ期临床研究共入选了 45 名中国健康志愿者。每个受试者接受了帕瑞肽 0.3 mg、0.6 mg 和 0.9 mg 单剂给药，以及帕瑞肽 0.3 mg、0.6 mg 和 0.9 mg 每天 2 次多剂给药。皮下注射给药后帕瑞肽吸收迅速，单次给药后中位达峰时间为 0.5 小时，多次给药后中位达峰时间为 0.25-0.5 小时。中国健康志愿者中帕瑞肽单次给药后的终末半衰期约为 10-13 小时。单次给药后帕瑞肽清除率(CL/F)为 7.3-8.4 升/h，多次给药后帕瑞肽的清除率(CL_ss/F)为 6.7-7.3 升/h。

帕瑞肽 0.3-0.9 mg 剂量范围内，中国健康志愿者单次和多次给药后药物暴露量大致与给药剂量呈比例关系，药代动力学参数不随时间变化而改变。

一项Ⅲ期临床研究共入选了 20 名中国库欣氏病患者，研究中采集了患者稳态时的药物谷浓度，分析发现中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群相似(表 5)。

表5 中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群患者的比较

^*：研究中允许受试者上调或下调给药剂量。因此 N 为实际接受过某一剂量组治疗的总例数。

90% 置信区间几何均数的点估计由线性混合模型计算。对数转换的稳态药物谷浓度为应变量，种族和给药剂量为固定效应，受试者为随机效应。