京诺宁（地达西尼胶囊）

Dimdazenil Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2023年11月28日|修改日期：2024年10月17日

警示语：

与阿片类药物同时使用的风险

苯二氮䓬类药物和阿片类药物同时使用可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡。 ·只有缺乏其他治疗选择的患者才能联合使用本品与其他苯二氮䓬类药物或中枢神经系统抑制剂。

·剂量和使用时间应限制在治疗所需的最低程度。

·对患者是否出现呼吸抑制和镇静的症状与体征进行随访。

成份

本品活性成份为地达西尼

化学名称：7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂䓬-6-酮

化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₇ClN₆O₂

分子量：372.81

辅料：泊洛沙姆 188、乳糖、丁基羟基苯甲醚、微晶纤维素、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。

规格

2.5 mg。

适应症

本品适用于失眠患者的...登录

用法用量

本品临睡前口服给药，...登录

儿童用药

18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

不良反应

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也无法直接反应药物临床实践中的实际不良反应发生率。

在地达西尼临床研究中，833 名受试者参与了安慰剂对照的临床研究。以下列出了地达西尼单药治疗临床研究中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%）。

不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍，属于睡眠相关的运动障碍，发病机制尚不明确，目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、中枢神经系统多巴胺能功能紊乱和基因变异等。现有文献资料尚未证实苯二氮䓬类药物与不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍之间的关系。本品 II-III 期临床试验不宁腿综合征的发生率 2.2%，其中绝大多数为轻中度，持续时间 2-7 天不等。两例患者给予药物治疗，其余患者均未采取任何治疗措施恢复正常。本品 II-III 期临床试验周期性肢体运动障碍的发生率为 1.9%，其中绝大多数为轻度，持续时间 10-20 天不等，均未采取任何治疗措施，绝大多数患者恢复为正常。

睡眠呼吸暂停综合征的发生与很多因素有关。流行病学数据显示，有症状的睡眠呼吸暂停综合征在中年人的发病率为 2-4%。文献资料也证实苯二氮䓬类药物可导致睡眠呼吸暂停综合征的发生。本品临床研究数据显示，并未显著增加此类风险。本品 II-III 期临床试验睡眠呼吸暂停综合征的发生率为 3.8%，均为轻中度，持续时间 1-10 天不等，均未采取任何治疗措施，绝大多数患者恢复为正常。

以下苯二氮䓬类药物的其他不良反应，本品在临床试验期间并未观察到，但仍需考虑在大范围人群长期使用过程中发生的可能性：共济失调、复杂睡眠行为、顺行性遗忘、皮疹、欣快、易怒和攻击性行为、精神错乱、激越、谵妄、低血压等。

禁忌

有以下情况时禁用本品：

-对地达西尼或本品任何其它成份过敏的患者

-重症肌无力患者

-重度睡眠呼吸暂停综合征患者

-重度呼吸功能不全患者

-服用本品后出现过复杂睡眠行为的患者

注意事项

与阿片类药物同时使用...登录

药理作用

地达西尼是一种苯二氮䓬类药物，为γ-氨基丁酸 A 型（GABA_A）受体的部分正向别构调节剂。在表达α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2 和α5β2γ2 受体亚基的细胞中，地达西尼可增强 GABA_A受体介导的 GABA 电流，与α2 和α3 亚基的 GABA_A受体相比，地达西尼对α1 亚基的 GABA_A受体显示出中等选择性，对α1 亚基的激动作用强度为中等（最大激动作用为 1μM 地西泮激动作用的 62%）。

【临床药理】

遗传药理学

无遗传药理学相关研究信息。

药代动力学

吸收与分布

健康受试者单次口服 2.5 mg 地达西尼胶囊后，地达西尼吸收迅速，其血药浓度在 1 h 左右达峰；健康受试者多次口服地达西尼胶囊，每天一次，2.5 mg 剂量组连续给药 5 天后，血浆中地达西尼 Ra（C_max）为 1.23，Ra（AUC）为 1.05，提示地达西尼的体内暴露量未增加。

体外实验显示，地达西尼与人的血浆蛋白结合率为 48%，在测定的浓度范围内，药物的血浆蛋白结合率与药物浓度无关。健康受试者表观分布容积（V_z）约为 67.40L。

地达西尼在 1.5 mg-5 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征。

食物影响

高脂餐影响药物吸收速率，C_max下降，T_max延迟，但对药物吸收程度影响较小，AUC 基本不变。

代谢与排泄

地达西尼主要在肝脏代谢，在肺脏和肾脏也有部分代谢。体外研究显示，地达西尼代谢主要由黄素单加氧酶（FMO3）介导，CYP 酶对地达西尼代谢的贡献率不超过 16%（少量的 CYP2D6 和 CYP3A4 参与），主要参与活性代谢产物 Ro46-1927 的生成。

空腹单次口服 2.5 mg 地达西尼胶囊，地达西尼在人体内的半衰期在 4 h 左右，表观清除率（CL_z）约为 13.25Lh，地达西尼及代谢物主要经尿液排泄，48 h 排泄率（以地达西尼计）约为 74.25%，粪便中的 48 h 排泄率约为 12.24%。

地达西尼在动物研究中发现可以通过胎盘屏障及血乳屏障。

特殊人群

本品尚未开展肝肾功能不全患者的临床研究。

临床试验

地达西尼在成年失眠患者中开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究。该研究共入组了 546 例患者，患者随机分组接受地达西尼 2.5 mg 或安慰剂，每日一次，临睡前口服。无论多导睡眠图监测还是患者睡眠日记的结果均显示，地达西尼胶囊与安慰剂相比总睡眠时间延长、睡眠潜伏期和睡眠觉醒时间缩短、睡眠效率增加，失眠严重程度降低。

地达西尼在成年失眠患者中开展了一项多中心、随机、双盲、阳性药平行对照研究。该研究共入组了 61 例患者，患者随机分组接受地达西尼 2.5 mg 或佐匹克隆 7.5 mg，每日一次，临睡前口服。研究结果显示，地达西尼和佐匹克隆平均总睡眠时间无显著性差异，多导睡眠图监测和患者睡眠日记的其他疗效指标均有改善，且两组相当。

毒理研究

遗传毒性

地达西尼 Ames 试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周给药至交配期结束终末剖检，雕性大鼠于交配前 2 周给药至妊娠第 7 天经口给予地达西尼 10、100、500 mg/kg。500 mg/kg 剂量下附睾重量、附睾重/脑重、精子密度降低和受孕率降低。雄性和雌性大鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 100 mg/kg（以 mg/m²计，约相当于人临床推荐剂量 2.5 mg/天的 387 倍）。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予地达西尼 10、200、825/725/650 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 9、701、2259 倍）， ≥ 650 mg/kg 剂量下可见明显母体毒性，包括死亡、异常临床症状、母体体重增重下降和摄食量减少，以及继发性胎仔体重降低，10 和 200 mg/kg 组未见对胚胎-胎仔发育的影响，母体毒性的 NOAEL 为 200 mg/kg，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 200 mg/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予地达西尼 30、100、300 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 57、201、344 倍），各剂量组母体可见剂量依赖性活动减少，300 mg/kg 组因耐受性差（严重的体重下降、摄食量减少和流产率升高）而提前终止给药，30 和 100 mg/kg 组也可见母体毒性，表现为死亡、体重下降和摄食量减少，100 mg/kg 组可见与母体毒性相关的胎仔体重降低，未见致畸作用，未能确定母体毒性的 NOAEL，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 100 mg/kg。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至产后第 21 天经口给予地达西尼 10、100、400 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 12、308、1305 倍），各剂量组未见明显母体毒性， ≥ 100 mg/kg 剂量下可见子代哺乳期和离乳后的体重和/或体重增重降低，雄性子代性成熟时间延迟和双侧睾丸重量降低，母体毒性的 NOAEL 为 400 mg/kg，子代发育毒性的 NOAEL 为 10 mg/kg。

地达西尼可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。

致癌性

TgrasH2 转基因小鼠致癌性试验中，连续 26 周经口给予地达西尼 15、75、225 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 34、202、914 倍），未见致癌性。

大鼠 2 年致癌性试验中，连续 104 周经口给予地达西尼 5、15、30 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 6、22、73 倍），未见致癌性。

药物依赖性

地达西尼为苯二氮䓬类药物，具有潜在依赖性和滥用风险。

上市许可持有人

浙江京新药业股份有限公司

生产企业

浙江京新药业股份有限公司