信尔美（玛仕度肽注射液）

按 C₂₁₀H₃₂₂N₄₆O₆₇计，0.5 mL：2 mg；

按 C₂₁₀H₃₂₂N₄₆O₆₇计，0.5 mL：4 mg；

按 C₂₁₀H₃₂₂N₄₆O₆₇计，0.5 mL：6 mg

尚未确定玛仕度肽在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。

由于临床试验在不同条件下开展，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验中的不良反应发生率直接比较，也不能完全反应临床实践中观察到的不良反应发生率。

玛仕度肽的安全性数据来源于一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（GLORY-1）。在这项临床试验中，共有 405 例肥胖或超重患者接受玛仕度肽治疗最长 48 周，其中 203 例患者接受玛仕度肽 4 mg 治疗，202 例患者接受玛仕度肽 6 mg 治疗。玛仕度肽组患者的平均年龄为 34 岁，男性占 49.4%。基线时，玛仕度肽组患者的平均 BMI 为 31.1 kg/m²，60.0% 的患者合并血脂异常，50.1% 合并脂肪肝，40.5% 合并高尿酸血症/痛风，29.4% 合并糖代谢异常（包含空腹血糖受损、糖耐量异常、基线 HbA1c ≥ 5.7% 且 ＜ 6.5%），22.0% 合并高血压，2.2% 合并负重关节疼痛，0.2% 合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。

在这项临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组中因不良事件终止治疗的患者比例均为 1.0%。

表 2 列出了在本品 III 期临床试验中与玛仕度肽相关的常见不良反应。与安慰剂组相比，这些不良反应在玛仕度肽组更常见，且在玛仕度肽组中发生率 ≥ 2%。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂组（安慰剂组为 20.0%，玛仕度肽 4 mg 组为 62.6%，玛仕度肽 6 mg 组为 79.7%）。仅玛仕度肽 4 mg 组 2 例受试者（1.0%）因胃肠道不良反应停药，玛仕度肽 6 mg 组和安慰剂组无患者因胃肠道不良反应停药。大多数患者仅发生轻度胃肠道不良反应，且持续时间短。胃肠道不良反应多发生在剂量递增阶段，在维持治疗阶段发生率明显下降。

在本品 III 期临床试验中，接受玛仕度肽治疗的患者中有 1 例报告了急性胰腺炎，为胆结石引起的阻塞性胰腺炎，属于轻症胰腺炎（Atlanta 分级）。安慰剂组未见急性胰腺炎的报告。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组胆石症的发生率分别为 2.0% 和 1.0%。玛仕度肽组和安慰剂组胆囊炎的发生率分别为 1.0% 和 1.5%，玛仕度肽 4 mg 组 1 例患者报告了急性胆囊炎。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组低血压的发生率为 1.5%，安慰剂组无患者报告低血压。低血压可能与体重下降相关。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组第 48 周时心率较基线平均增加 2.6 次/分，而安慰剂组未见心率增加。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组过敏反应的发生率分别为 3.5% 和 1.5%，试验中大多数过敏反应为皮肤反应（例如荨麻疹、皮疹），未发生严重过敏反应。

注射部位反应

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组注射部位反应的发生率分别为 7.7% 和 1.5%，主要包括注射部位红斑、瘙痒、肿胀。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组毛发脱落的发生率分别为 1.2% 和 0.5%。这些事件的严重程度均为轻度。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组与皮肤感觉异常的临床表现相关事件的发生率分别为 0.7% 和 1.0%，如皮肤疼痛、感觉减退。这些事件的严重程度均为轻度。

在本品 III 期临床试验中，1 例接受玛仕度肽治疗的患者报告了味觉倒错，严重程度为轻度。安慰剂组未报告味觉倒错。

在本品 III 期临床试验中，1 例接受玛仕度肽治疗的患者报告了脂膜炎，主要表现为四肢触痛性红斑结节，未经皮肤组织活检确诊，经对症治疗后预后良好。

在本品 III 期临床试验中，1 例接受玛仕度肽治疗的患者报告了阑尾炎，安慰剂组未报告阑尾炎。

淀粉酶和脂肪酶水平升高：在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽组和安慰剂组血清胰淀粉酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 0.5% 和 0%；脂肪酶升高至大于 3 倍正常上限的患者比例分别为 2.2% 和 0.5%。在没有胰腺炎的其他体征和症状的情况下，接受本品治疗时淀粉酶或脂肪酶升高的临床意义尚不明确。

免疫系统疾病：速发严重过敏反应；

胃肠系统疾病：坏死性胰腺炎，肠梗阻；

皮肤及皮下组织类疾病：血管性水肿；

肾脏与泌尿系统疾病：急性肾损伤。

所有含蛋白或肽类的药品潜在免疫特性一致，均有发生免疫原性的可能。免疫原性的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。此外，抗药抗体（ADA）发生率还受其它多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、药物联用及疾病状况等。因此，将玛仕度肽的 ADA 发生率与其他药品的 ADA 发生率进行比较可能具有误导性。

在本品临床试验中，采用电化学发光法检测人血清中玛仕度肽的 ADA。对于 ADA 阳性的标本将继续检测是否为中和抗体（NAb）。

在本品 III 期临床试验中，玛仕度肽治疗期 ADA 阳性率为 43.9%，滴度较低。NAb 阳性率 GCGR 端为 0.5%，GLP-1R 端为 0.5%。玛仕度肽的免疫原性对药代动力学、疗效和安全性无影响。

已知对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。

甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史，或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）（见【注意事项】）。

玛仕度肽是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和胰高血糖素（GCG）受体激动剂。玛仕度肽体外可激活 GLP-1 受体和 GCG 受体，增加人原代肝细胞、大鼠胰腺β细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量。动物试验显示，玛仕度肽可增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，降低血糖，增加能量消耗，降低体重。

参见【药理毒理】相关内容。

玛仕度肽每周 1 次给药，在连续用药 4 周后达到稳态，体内暴露量随剂量的增加而成比例增加。

玛仕度肽皮下给药后，达峰时间（T_max）为 7-28 小时。

在肥胖或超重的患者中，玛仕度肽皮下给药后的表观分布容积（V/F）的均值（变异系数）为 11.2L（16.3%）。

在肥胖或超重患者中，玛仕度肽表观清除率（CL/F）的均值（变异系数）为 0.0368L/h（46.2%），消除半衰期（t_1/2）的均值（变异系数）约为 10 天（29%）。

玛仕度肽由肽主链与含有连接基和 C20 脂肪酸的侧链组成。此类药物预期通过肽主链的溶蛋白性裂解、C20 脂肪酸基团的β-氧化和酰胺水解进行代谢，主要排泄途径为尿液和粪便排泄。

基于群体药代动力学分析，年龄（18-70 岁）、性别、体重（60.4-135.4 kg）对玛仕度肽药代动力学特征不存在具有临床意义的影响。

基于群体药代动力学分析，轻度肝功能不全（TBIL ≤ ULN 且 AST＞ULN，或者 TBIL＞1-1.5 × ULN 且任意 AST）对玛仕度肽的药代动力学无明显影响。尚无中度、重度肝功能不全患者药代动力学数据。

基于肾功能不全患者中的药代动力学研究，单次皮下注射 2 mg 玛仕度肽后，与肾功能正常受试者相比，轻度（个体 GFR：60-89 mL/min）、中度（个体 GFR：30-59 mL/min）、重度肾功能不全（个体 GFR：15-29 mL/min）对玛仕度肽的药代动力学无明显影响。基于群体药代动力学分析，轻度肾功能不全对玛仕度肽的药代动力学无明显影响。尚无终末期肾病患者药代动力学数据。

阿托伐他汀与玛仕度肽联合给药后，可使阿托伐他汀的总暴露量（AUC_inf）升高 22.5%，峰浓度（C_max）降低 22.8%。

地高辛与玛仕度肽联合用药后，可使地高辛的总暴露量（AUC_inf）升高 12.5%，峰浓度（C_max）降低 35.2%。

二甲双胍与玛仕度肽联合用药后，可使二甲双胍的总暴露量（AUC_inf）降低 15.6%，峰浓度（C_max）降低 43.6%。

华法林与玛仕度肽联合用药后，可使华法林的总暴露量（AUC_inf）升高 11.4%，峰浓度（C_max）升高 2.3%。

预期上述变化不会产生具有临床意义的影响。

在一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（GLORY-1）中评价了玛仕度肽治疗超重或肥胖患者的有效性，GLORY-1 研究共纳入 610 例肥胖（BMI ≥ 28 kg/m²）或超重（BMI ≥ 24 kg/m²）并伴有至少一种体重相关合并症的患者，随机接受每周一次玛仕度肽 4 mg、玛仕度肽 6 mg 或安慰剂治疗。接受玛仕度肽治疗的患者从 2 mg 剂量起始治疗 4 周，此后，以每 4 周 2 mg 的幅度增加剂量，直至达到目标维持剂量。主要终点为第 32 周时体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降 ≥ 5% 的受试者比例。基线时，患者的平均体重为 87.2 kg，平均 BMI 为 31.1 kg/m²。

第 32 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组体重相对基线的百分比变化以及体重降低 ≥ 5% 的受试者比例均优于安慰剂组。第 48 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组体重相对基线的百分比变化均优于安慰剂组（表 3）。第 32 周和第 48 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组体重相对基线下降 ≥ 10%、 ≥ 15% 和 ≥ 20% 的受试者比例均高于安慰剂组（表 3）。

第 48 周时，与安慰剂相比，玛仕度肽明显改善心血管代谢指标，包括腰围、收缩压、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶（ALT）。

本品可改善高尿酸血症：在第 48 周时，玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 合计组血尿酸较基线降低 36.70µmol/L，安慰剂组升高 7.91µmol/L。其中，在基线血尿酸 ≥ 420µmol/L 的患者中，玛仕度肽 6 mg 组血尿酸较基线降低 64.76µmol/L，安慰剂组降低 21.25µmol/L；玛仕度肽 6 mg 组和安慰剂组分别有 51.9% 和 27.3% 的患者血尿酸 ＜ 420µmol/L。

玛仕度肽 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 6 天，每周 2 次皮下注射玛仕度肽 0.0084、0.0422 mg/kg[以 AUC 计，相当于人最大推荐剂量（MRHD）6 mg/人/周的 0.007、0.07 倍]，0.0422 mg/kg 剂量下可见雌鼠体重下降，各剂量下未见对雌鼠生育力（雌性交配、生育和受胎指数，发情周期以及配对至交配的天数）和早期胚胎宫内存活率的影响。对母体毒性的 NOAEL 为 0.00844 mg/kg，对早期胚胎发育毒性的 NOAEL 为 0.0422 mg/kg。

一项 4 周雄性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配成功或 2 周交配期结束，每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.05、0.15、0.3 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.12、0.39、0.80 倍）， ≥ 0.15 mg/kg 剂量下可见雄鼠体重和摄食量降低，0.3 mg/kg 剂量下可见对雄鼠生育力的影响，主要表现为生育率下降、交配成功时间延长、精子畸形率升高、精子活力减弱（精子活动度、精子前向运动率、平均速率和伸张度下降）。对雄性大鼠亲代毒性的 NOAEL 为 0.05 mg/kg，对雄性生育力的 NOAEL 为 0.15 mg/kg。

另一项 4 周/10 周雄性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配期结束，或于交配前给药 4 周停药 4 周，每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.3 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 1.05 倍），可见雄鼠体重下降，精子计数和精子活动度降低。雄性大鼠于交配前 10 周至交配结束，或交配前给药 10 周停药 10 周，每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.3 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 1.04 倍），可见体重下降，未见对雄性生育力的不良影响。

玛仕度肽对雄性生育力的上述影响可能是玛仕度肽导致体重下降的药理作用的继发性反应。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.0084、0.0422 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.006、0.057 倍）。0.0422 mg/kg 剂量下可见母体体重、体重增长和摄食量降低，各剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性，对母体毒性的 NOAEL 为 0.0084 mg/kg，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 0.0422 mg/kg。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 7-16 天）每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.0084、0.0422 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.05、0.34 倍）。0.0422 mg/kg 剂量下可见母体体重、体重增长和摄食量降低，各剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性，对母体毒性的 NOAEL 为 0.0084 mg/kg，对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 0.0422 mg/kg。

大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至第 21 天、分娩后第 3 天至 21 天，每 3 天 1 次皮下注射玛仕度肽 0.01、0.03 和 0.05 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.017、0.056 和 0.07 倍）。 ≥ 0.03 mg/kg 剂量下，F0 代雌鼠可见体重、体重增量下降和摄食量下降，以及由于体重下降引起的肝脏、子宫（含宫颈）、卵巢的重量和/或脏脑、脏体系数降低，可见促卵泡激素水平升高。 ≥ 0.03 mg/kg 剂量下，F1 代动物体重和体重增量降低，0.05 mg/kg 剂量下，F1 代幼仔可见耳廓分离、睁眼和瞳孔反射时间延长，雄鼠包皮分离时间延长、出生后第 4 天和第 60 天自发活动次数低下、出生后第 60 天学习记忆错误次数升高。对 F0 代雌鼠（亲代动物）的 NOAEL 为 0.01 mg/kg，对 F1 代动物发育（包括神经发育）的 NOAEL 为 0.01 mg/kg，对 F1 代生育力的 NOAEL 为 0.05 mg/kg。

致癌性

大鼠 2 年致癌性试验中，大鼠每周 2 次皮下注射玛仕度肽 0.01、0.05、0.1、0.3/0.2 mg/kg（第 127 天将 0.3 mg/kg 下调为 0.2 mg/kg）（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.032、0.14、0.29、0.76 倍），连续给药 104 周。 ≥ 0.05 mg/kg 剂量下可见大鼠特异性的睾丸莱迪格细胞腺瘤的发生率增加，与人相关性低或不相关。 ≥ 0.05 mg/kg 剂量下可见甲状腺 C 细胞腺瘤、甲状腺 C 细胞癌以及腺瘤/癌合并的发生率增加。大鼠中发现的甲状腺 C 细胞肿瘤与人相关性尚不明确。

转基因小鼠 26 周致癌性试验中，Tg.rasH2 小鼠每周 2 次皮下注射玛仕度肽 0.01、0.05、0.1 mg/kg（以 AUC 计，相当于 MRHD 的 0.009、0.072、0.16 倍），连续给药 26 周，未见致癌性。