泰尔丝（异维A酸软胶囊）

10 mg

对本品任何成份过敏者禁用。

本品禁止用于妊娠或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维 A 酸治疗前 3 个月、治疗期间及停药后 3 个月内应采用有效的避孕措施。

哺乳期妇女、肝肾功能不全、维生素 A 过量患者禁用。

本药的作用机制尚未完全清楚。用于治疗痤疮时具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，并抑制痤疮丙酸杆菌数的生长繁殖。近来研究还表明本药可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维 A 酸核受体而发挥治疗作用。

吸收：由于其高度的亲脂性，异维 A 酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中，74 名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸（40 mg 胶囊 2 粒），标准化高脂饮食后服用异维 A 酸的 Cmax 及 AUC 均较禁食时增加两倍以上（见表 1），但消除半衰期未发生变化，这一现象提示食物能增加异维 A 酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间（Tmax）延长，可能与更长的吸收时相有关。因此，异维 A 酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维 A 酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。

分布：异维 A 酸与血清白蛋白的结合率达 99.9% 以上，其中主要与白蛋白结合。

代谢：口服异维 A 酸后，人体血浆中至少检测出三种代谢产物：4-氧-异维 A 酸、维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。维 A 酸与 13-顺-维 A 酸（异维 A 酸）为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维 A 酸也可不可逆地氧化为 4-氧-异维 A 酸，其几何异构体为 4-氧-维 A 酸。

74 名健康成年受试者单次口服 80 mg 异维 A 酸后，进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。

所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维 A 酸更强的维生素 A 样活性，但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维 A 酸后，进食及禁食条件下达到稳态时 4-氧-异维 A 酸的浓度约为异维 A 酸的 3.4 倍。

体外研究显示，异维 A 酸的代谢产物中主要包括的 P450 异构体为 2C8、2C9、3A4 及 2B6。异维 A 酸及其代谢产物进一步代谢为轭合物，随粪便及尿液排泄。

排泄：口服 14C 标记的异维 A 酸混悬液 80 mg 后，14C 的活性在血中 90 小时衰减一半。异维 A 酸的代谢产物及代谢终产物（轭合物）以相对均等的量从尿液及粪便中排泄（占总量 65%-83%）。74 名健康成年受试者进食条件下单次口服 80 mg 异维 A 酸后异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期（t1/2）分别为 21.0±8.2 h 及 24.0±5.3 h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后，异维 A 酸的累积比范围为 0.90-5.43。

儿童：38 名儿童患者（12-15 岁）及 19 名成人患者（>18 岁）单次和多次服用异维 A 酸治疗重度难治性结节性痤疮，对异维 A 酸的药动学研究显示，两个年龄组中，主要的代谢产物均为 4-氧-异维 A 酸，也存在维 A 酸及 4-氧-维 A 酸。儿童患者单次和多次服用标准剂量的异维 A 酸后的药动学参数见表 2。异维 A 酸在儿童与成人患者间的药代参数无统计学差异。Isotretinoin

12-15 岁儿童患者中异维 A 酸及 4-氧-异维 A 酸的消除半衰期分别为 15.7±5.1 h 及 23.1±5.7 h。异维 A 酸累积比为 0.46-3.65。

遗传毒性：两个实验室进行了 Ames 试验，结果其中一个为阴性，另一个使用 S.typhimurium TA100 菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性（少于基底的 1.6 倍）。未见剂量相关性，且使用其他菌株检测的结果均为阴性。此外，其他的一系列遗传毒性的研究（中国仓鼠细胞研究、小鼠微核试验、S.cerevisiae D7 系列菌株、人类淋巴细胞的体外断裂研究、计划外的 DNA 合成研究）均为阴性。

生殖毒性：大鼠口服异维 A 酸 2、8 或 32 mg/kg/d（换算为标准体表面积后，分别为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 0.3、1.3 或 5.3 倍），未见性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的变化。但已有试验表明本品有严重致畸作用（见“禁忌和警告”）。

狗使用异维 A 酸 20 或 60 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 10 和 30 倍）约 30 周后，可见双睾丸萎缩。另在进行了显微镜检的样本中均可发现明显的精子生成抑制现象，但仍有部分正常精子存在，所有检查均未见完全性的生精小管萎缩。

致癌性：雄性及雌性 Fischer344 鼠口服异维 A 酸 8 或 32 mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量 1.0 mg/kg/d 的 1.3 或 5.3 倍）长达 18 个月以上，与空白对照组相比，嗜铬细胞瘤的发生率与剂量呈相关性。高剂量组的肾上腺增生发生率在两性别也明显增高。嗜铬细胞瘤在雄性 Fischer344 鼠中发生率相对较高，这种肿瘤与人体的相关性尚不明确。