圣奥（罗格列酮片）

2 型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma） 的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在 PPAR 受体。本品激活 PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因(PPAR-γ responsive genes)也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖(FPG)和 HbAlc 的检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和 C 肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达 52 周。

据文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加（见表 1），消除半衰期为 3～4 小时，与剂量无关。

罗格列酮的绝对生物利用度为 99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为 1 小时。进食不改变本品的 AUC 值，但可引起 Cmax 下降约 28% 及 Tmax 延迟至 1.75 小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。

群体药代动力学分析表明，罗格列酮的平均口服分布容积(Vss/F)大约为 17.6 升（±30%）。约 99.8% 的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为 N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。 体外研究表明，罗格列酮主要经 P450 同功酶 CYP2C8 代谢，经 CYP2C9 代谢仅占很小部分。

口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约 64% 从尿中排出，23% 从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为 103～158 小时。

共 642 名男性和 405 名女性 2 型糖尿病患者（年龄 35～80 岁）参加了 3 项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响，口服消除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者在 50～150 公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于 1.7 倍和 2.3 倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低 15%。

年龄：群体药代动力学分析结果表明（716 名受试者年龄小于 65 岁；331 名受试者大于 65 岁），马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。

性别：相同体重下，女性患者（405 人）的平均口服清除率较男性患者（642 人）低大约 6%。

马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。

单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点 PPAR-γ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。

肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的 2 型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和 AUC0→inf 分别增加了 2 和 3 倍，且消除半衰期亦延长 2 小时。

若 2 型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT>正常上限的 2.5 倍）时，则不应服用本品。（详见注意事项章节）

肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。

种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。

儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。

本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为 3 mg/kg/日、4 mg/kg/日和 2 mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量的 5，22 和 2 倍)时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外 DNA 合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约 2 倍)。

本品剂量达 40 mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 116 倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响，本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量 2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 20 倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 200 倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在 0.2 mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 3 倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为 0.6 和 4.6 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 3 和 15 倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达 3 mg/kg/日和 100 mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 20 和 75 倍）时，未见致畸作用。大鼠给药 3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎、胎仔和仔代的无影响剂量分别为 0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下 AUC 的 4 倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。