纳力（依托度酸胶囊）

据国外文献报道

在使用依托度酸胶囊和片剂或其他非甾体抗炎药的患者中，约 1%-10% 的患者中最常见的不良反应是：

胃肠道不良反应包括：腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、大出血/穿孔、胃灼热、恶心、胃肠道溃疡（胃/十二指肠）、呕吐。

其它不良反应包括：肾功能异常、贫血、头晕、水肿、肝酶升高、头痛、出血时间增加、瘙痒、耳鸣、皮疹。

据国外资料报道，2629 例关节炎病人在开放、双盲的临床验证中观察 4-320 周的结果以及世界范围内的大约 6 万病人在依托度酸上市后的监测结果，上市后的自发性报道也包含在其中。

临床研究显示，依托度酸总的耐受性较好，大多数不良反应轻微而且短暂，以下所列的不良反应发生 ≥ 1% 的，可能与药物有关。

发生率 ≥ 1%--可能与药物有关：

全身症状：乏力、不适、寒战、发热。

消化系统：腹痛、便秘、腹泻、消化不良、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐、胃肠胀气、上腹痛、大便异常。

神经系统：焦虑、抑郁、头晕。

皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹。

特殊感觉：视物模糊，耳鸣。

泌尿生殖系统：排尿困难、尿频。

肌肉骨骼：关节痛。

发生率 < 1%--可能与药物有关：

全身症状：过敏反应、类过敏反应（包括休克）、胸痛、胸闷。

心血管系统：充血性心力衰竭、潮红、高血压、心悸、晕厥、血管炎（包括坏死性和过敏性）。

消化系统：厌食、口干、十二指肠炎、肝酶升高、结肠炎、嗳气、肝功能衰竭、肝炎（包括胆汁淤积性肝炎）、肠溃疡、黄疸（包括瘀胆性黄疸）、胰腺炎、伴或不伴出血和/或穿孔的消化性溃疡、口炎（包括溃疡性口腔黏膜炎）、口渴、肝坏死。

血液及淋巴系统：粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀癫、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、白细胞减少。

代谢和营养：水肿、既往已控制很好的糖尿病病人中血糖升高、血肌酐增高。

神经系统：失眠、嗜睡。

呼吸系统：哮喘、肺嗜酸性粒细胞浸润。

皮肤及皮下组织：血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson 综合征、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹、中毒性表皮坏死松解症、白细胞破裂性血管炎、色素沉着、剥脱性皮炎。

特殊感觉：畏光、短暂性视觉障碍。

泌尿生殖系统：肾小球肾炎、肾孟肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死、尿素氮升高、肾功能不全。

据报道以下症状与服用依托度酸同时出现，其发生率小于 1%，但两者是否存在必然的联系尚不清楚，仅用于提醒医生注意。其中包括两者之间因果关系不明确者以及经因果关系分析后确定其与依托度酸无关、但由于情况严重且发生率较偶然事件发生率为高者。

全身症状：感染、头痛。

心血管系统：心律失常（包括心动过速）、心血管意外、心肌梗死。

消化系统：食欲改变、结肠炎（包括缺血性结肠炎）、伴或不伴贲门痉挛或狭窄的食管炎、呕血、便血、胃肠道不适、烧灼感、胃痛、上腹部不适。

血液及淋巴系统：非典型淋巴细胞、红细胞压积降低，血红蛋白减少、嗜酸粒细胞增多，白细胞减少。

代谢与营养：体重改变。

神经系统：脑血管意外、意识混乱、手抖、注意力不能集中、多梦、感觉异常、烦躁。

呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、气短、过度通气、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、打喷嚏、呼吸困难。

皮肤及皮下组织：脱发、脆甲、毛细血管脆性增加、斑丘疹、光敏、皮肤脱屑、皮下结节。

特殊感觉：眼/鼻烧灼感、结膜炎、耳聋、耳痛、鼻衄、异食癖、眼后疼痛、味觉倒错、味觉丧失。

泌尿生殖系统：乳房压痛、膀胱炎、阳痿、血尿、间质性肾炎、白带增多、夜尿多、肾结石、子宫不规则出血、阴道出血、肾功能损害。

肌肉骨骼：非自主性肌肉运动、肌肉痉挛、肌无力、肌肉疼痛、直肠-耻骨疼痛、第一掌指关节压痛。

其他非甾体抗炎药的不良反应：

全身症状-脓毒症、死亡

心血管系统-心动过速

消化系统-胃溃疡、胃炎、胃肠道出血、舌炎、呕血

血液和淋巴系统-淋巴结病

神经系统-焦虑、做梦异常、惊厥、昏迷、幻觉、脑膜炎、震颤、眩晕

呼吸系统-呼吸抑制、感染性肺炎

泌尿生殖系统-少尿/多尿、蛋白尿

1. 已知对本品过敏的患者。

2. 服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3. 禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗

4. 有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5. 有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6. 重度心力衰竭患者。

依托度酸是一种非甾体抗炎药，在动物模型上具有抗炎、止痛和解热作用。与其它非甾体抗炎药一样，依托度酸的作用机制尚不十分清楚，可能与抑制前列腺素合成酶有关。

吸收

与溶液相比，依托度酸胶囊和片剂的全身生物利用度为 100%，并且通过质量平衡研究确定至少为 80%，与溶液相比，200 mg 依托度酸胶囊吸收良好且相对生物利用度为 100%。基于质量平衡研究，无论是片剂还是胶囊，依托度酸的全身生物利用度至少为 80%。依托度酸口服给药没有明显的首过效应。单剂量给药 200-600 mg，在 80±30 分钟内其平均（±1SD）血浆峰值浓度（C）介于 14±4 至 37±9 μg/mL 范围内（见表 1 的药代动力学参数摘要）。每 12 小时给药达 600 mg 时，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比关系。每 12 小时给药达 400 mg 时，峰值血药浓度与总体和游离依托度酸剂量成比例，但在 600 mg 剂量后，峰值比基于较低剂量预测的峰值高约 20%。餐后服用依托度酸胶囊和片剂不会影响其吸收程度。然而，随餐服用会使达峰浓度降低约一半，并使达峰时间增加 1.4 至 3.8 小时。

分布

依托度酸的平均表观分布容积 （Vd/F） 约为 390 mL/kg。依托度酸超过 99% 与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合，游离部分小于 1% 并且与所研究的剂量范围内的依托度酸总浓度无关。目前尚不清楚依托度酸是否会分泌到人乳中；然而，根据其物理化学特性，预计会分泌到母乳中。通过体外研究，使用已报道的人类治疗剂量的峰值血清浓度，显示乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、苯妥英和丙磺舒均未显著改变依托度酸游离浓度。

代谢

依托度酸主要经肝脏代谢，特定细胞色素 P450 系统在依托度酸代谢中的作用尚未明确。在人血浆和尿液中鉴定出几种依托度酸代谢物，其它代谢物仍有待鉴定。代谢物包括 6-，7-和 8-羟基化依托度酸和葡萄糖醛酸苷依托度酸。在单剂量给药¹⁴C 一依托度酸后，羟基化代谢产物占血清中总药物的不到 10%。在长期给药时，肾功能正常的患者血浆中不会积累羟基化依托度酸代谢物，尚未研究羟基化依托度酸代谢物在肾功能不全患者中的积累程度。羟基化依托度酸代谢物经历进一步的葡萄糖醛酸化，然后经肾脏排泄，部分经粪便排出。

排泄

口服给药后依托度酸的平均口服清除率为 49（±16）mL/h/kg。约 1% 以原药形式从尿液中排出，72% 以原药和代谢物的形式从尿液中排出。

-原型 1%

-葡萄糖醛酸甘依托度酸 13%

-羟基化代谢物（6-、7-和 8-OH）5%

-羟基化代谢产物葡萄糖醛酸苷 20%

-未确认的代谢物 33%

尽管肾脏消除是依托度酸代谢物排泄的重要途径，但通常不需要对患有轻度至中重度肾功能障碍的患者进行剂量调整。依托度酸的终未半衰期（t）为 6.4 小时（22%CV）。对于严重肾功能不全或正在进行血液透析的患者，一般不需要进行剂量调整。

16% 的给药剂量经粪便排泄。

特殊人群

老年人

在依托度酸的临床研究中，没有观察到老年患者和年轻患者在安全性和有效性方面的总体差异。药代动力学研究显示，年龄对依托度酸的半衰期和蛋白结合率没有任何影响，预期的药物积累也没有变化。因此，基于药代动力学，老年人通常不需要调整剂量。

依托度酸主要经肾脏排泄。由于老年患者肾功能下降的可能性较大，因此应注意剂量选择。检测竖功能可能是有用的。

儿童

尚未确定 18 岁以下儿童患者的安全性和有效性。

种族

尚未发现由种族引起的药代动力学差异。临床研究包括许多种族的患者，他们都以类似的方式作出反应。

肝功能不全患者

依托度酸主要经肝脏代谢。在代偿性肝硬化患者中，总体和游离依托度酸的分布没有改变。与肝功能正常的患者相比，急慢性肝病患者一般不需要减少依托度酸的给药剂量。然而，依托度酸的清除依赖于肝功能，严重肝功能损伤患者依托度酸的浓度可能降低。在给予依托度酸治疗的代偿性肝硬化患者中，血浆蛋白结合没有明显变化。

肾功能不全患者

依托度酸的药代动力学已在肾功能不全的受试者中进行了研究：轻度至中度肾功能衰竭（肌酐清除率 37-88 mL/min）时，依托度酸的肾清除率没有变化。而且肾功能不全的受试者中，总体和游离依托度酸的分布没有显著性差异。因为与其它非甾体抗炎药一样，可能会进一步降低患者的肾功能，肾功能不全患者应谨慎使用依托度酸。在接受血液透析的患者中，因未结合部分增加 50%，依托度酸的表观清除率增加了 50%。游离依托度酸的清除率没有变化，这表明血浆蛋白结合在依托度台今在由的重要性在接受血透析的患者中，依托度酸不会被显著清除。

遗传毒性：依托度酸体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中，与阴性对照组相比，依托度酸组（50 - 200 g/mL）可见染色体裂隙数目增加（未染色区域 3.0%-5.3% vs2.0%）。

生殖毒性：大鼠经口给予依托度酸高达 16 mg/kg（约 96 mg/m²）时，未见对雌、雄大鼠生育力的影响，但 8 mg/kg 组可见受精卵着床数减少。致畸研究中，在 2-14 mg/kg/天剂量（接近人临床剂量）下，可见肢体发育的个别改变，包括大鼠中的多趾、少趾、并趾及趾骨未骨化和兔中的少趾和跖骨骨性结合。在初始或重复试验中，以上结果的出现频率和剂量组分布并不能确立明确的药物或剂量-反应关系。

致癌性：小鼠、大鼠分别经口给予依托度酸 15 mg/kg/天（分别约相当于 45、90 mg/m²），给药期限分别不足 2 年或 18 个月，均未见致癌作用。