微卡（注射用母牛分枝杆菌）

复溶后 1.0 mL／瓶。每 1 次人用剂量 1.0 mL，含母牛分枝杆菌菌体蛋白 22.5 μg。

药效学试验显示，注射用母牛分枝杆菌具有双向免疫调节功能。能提高正常小鼠腹腔巨噬细胞产生过氧化氢、一氧化氮水平及促进 T 淋巴细胞增殖反应；可明显抑制结核菌感染豚鼠反应；对免疫功能低下小鼠淋巴细胞转化、巨噬细胞吞噬功能具有明显增强作用。

1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病

在中国境内完成的一项随机、双盲、对照的 III 期保护效力临床试验中，共入组 10000 例 15-65 岁 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径 ≥ 15 mm 或局部出现水泡、坏死），且经 X 线胸片检查排除活动性肺结核的受试者，其中分别有 4998 和 4996 例至少注射了 1 剂本品和安慰剂。进入有效性分析 FAS 数据集试验组 4698 例（93.96%），对照组 4730 例（94.60%）。首次给药后第 6、12、24、30 个月对所有受试者进行临床终点事件访视，每次访视均拍摄胸部 X 光片，并按照肺结核诊断标准对观察期间发生的疑似结核病例采痰涂片/培养检查结核杆菌。

FAS 数据集包括所有遵循意向性分析原则，进入随机化、注射至少 1 剂本品，且入组时未发生结核病例的所有受试者。

1.1 保护效力

依据《肺结核诊断标准（WS288-2008）》的结核病病例定义，间隔 2 周给药 1 次，全程给药 6 次后本品预防新发结核病的保护效力见表 1。

鉴于肺结核诊断标准于 2017 年进行更新，涉及将分子生物学检测纳入确诊病例标准、调整结核菌素试验标准等改变。按照新的诊断标准，预防新发结核病的保护效力见表 2。

1.2 免疫原性

本品进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。900 例受试者分别于首次给药前和全程给药后 1 个月采集静脉血检测血清中 IgG 抗体水平；其中 60 例受试者同时采集抗凝静脉血进行分别针对特异性γ-IFN 水平的酶联免疫法（ELISA）和酶联斑点免疫法（ELISPOT）的检测。

研究结果显示给药后试验组 lgG 总抗体阳性率和抗体水平均高于对照组，且具有统计学差异，但给药 3 次与给药 6 次两组未见统计学差异；ELISPOT 法检测结果显示，给药后试验组γ-IFN 阳性率高于对照组，未体现统计学差异。ELISA 法检测结果显示，给药后试验组和对照组γ-IFN 阳性率均无显著性差异；有关本品的免疫机制与免疫学评价方法将在后续进一步深入研究。

2. 用于结核病化疗的联合治疗

在中国境内完成的一项配对随机、对照的 II 期临床试验中，共入组 568 例 18-65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少一次阳性）而确诊的初治、复治或难治活动性肺结核患者。

380 例初治肺结核患者中，试验组 171 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 171 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组（未配对）38 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗；

98 例复治肺结核病例中试验组 37 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 37 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组(未配对）24 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗；

90 例难治肺结核病例中试验组 28 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 28 例接受 6 个月化疗疗程治疗；开放治疗组（未配对）34 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗。

以上入组病例在治疗开始后第 1、3、5 个月末胸透 1 次（病灶明显恶化者摄胸片）。治疗开始前及治疗开始后第 2、4、6 月末、疗程结束后 1 个月拍摄胸部 X 光片。

2.1 临床有效性

2.1.1 342 例初治肺结核病例的联合治疗效果见表 3、表 4。结果表明，试验组在本品治疗 1 个月和 2 个月后痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均显著高于对照组，P＜0.001；开放治疗组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率与试验组比较，无显著差别（P>0.05)，但显著高于对照组(P＜0.01）。治疗 6 个月后，各组总有效率无显著差异，各组空洞关闭率无显著差异（P>0.05)。

2.1.2 对 98 例复治肺结核病例的联合治疗效果见表 5、表 6。治疗后 3 个月，试验组痰菌涂片阴转率和培养阴转率均高于对照组，开放治疗组痰菌阴转情况与试验组相似。治疗结束后，试验组和对照组的吸收率（包括全吸、显吸、吸收的总和）相同，其中试验组病灶完全吸收率为 18.9%、对照组为 5.4%，试验组优于对照组。试验组总有效率高于对照组。

2.1.3 对 90 例难治肺结核病例的联合治疗效果见表 7、表 8。开始治疗后，试验组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均高于对照组（P<0.05）；开放治疗组痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率逐月提高，治疗 9 个月后痰菌阴转率分别达到 44.1% 和 41.2%。治疗结束后，试验组空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率均高于对照组（P<0.05）；开放治疗组与试验组比较，空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率无显著差别（P>0.05)。

2.2 免疫原性

本试验进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。568 例活动性肺结核中，其中 63 例初治肺结核病例（试验组 32 例和对照组 31 例），24 例复治肺结核病例（开放治疗组），86 例难治肺结核病例（试验组 26 例、对照组 26 例和开放治疗组 34 例）完成治疗前、治疗后 6 个月 T 细胞亚群测定。

研究结果表明，初治肺结核中患者接受本品 6 个月的联合治疗后，试验组肺结核患者治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前显著升高（P<0.05)、CD8 较治疗前显著降低（P<0.001）、CD4/CD8 比值显著升高（P<0.001），对照组 T 细胞亚群的变化与试验组近似，试验组与对照组之间无显著性差别（P>0.05)。复治性肺结核患者接受本品 6 个月的联合治疗后，各类型肺结核患者试验组治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前升高、CD8 较治疗前降低、CD4/CD8 比值治疗后升高，治疗前后差别显著（P<0.001）；在联合用药组和对照组间治疗前后抗结核抗体无显著性差别（P>0.05)。难治性肺结核患者联合用药组 T 细胞亚群 CD3 及 CD4 较治疗前显著升高（P<0.001）、CD8 较治疗前显著降低（P<0.001)、CD4/CD8 比值显著升高（P<0.001），联合用药组与对照组间 CD3 及 CD4、CD8、CD4/CD8 比值三项指标均差别显著(P<0.001）。

以 3 种不同剂量经肌肉途径注射小鼠，分别为人用剂量 5000 倍、2500 倍、1250 倍，均未引起小鼠的异常症状及死亡。对大鼠以相当于人用剂量的 78 倍与 1560 倍给药，对犬以相当于人用剂量的 4 倍和 100 倍给药，结果显示，在上述剂量下，大鼠和犬在一般行为、血液学、生化学和病理学等指标方面均未出现毒性反应。