托拉塞米片（拓赛）

本品主要作用于髓袢升支粗段，抑制 Na ⁺ /K ⁺ /2Cl^－转运系统。临床药理学研究亦证实了这是本品在人体中的作用位点，且对肾的其他部位没有作用。因此本品的利尿作用与药物在尿中的排泄速率的关联程度高于在血液中的浓度。

托拉塞米片的生物利用度约为 80%，个体间差异很小，90% 可信限为 75%-89%。药物的吸收受首过代谢影响很小，口服给药后 1 小时内血清浓度达峰值(Cmax)，剂量在 2.5-200 mg 范围内，本品的 C_max、AUC 值与剂量呈比例。与进食同时服药使本品的血药浓度达峰时间延迟约 30 分钟，但总生物利用度(AUC 值)及利尿作用不改变。本品的吸收基本不受肝肾功能障碍的影响。

本品在健康成年人、轻至中度肾衰及充血性心衰患者中的分布容积为 12-15L，肝硬化患者的分布容积大约加倍。

本品在健康志愿者中的半衰期约为 3.5 小时。肾功能正常患者服用本品后，肝代谢率和尿排泄率分别约为 80% 和 20%。本品在人体内的主要代谢物为没有药理活性的羧酸代谢物，2 个次要代谢物可能有一些利尿作用，但由于代谢的原因使其利尿作用无法显示。托拉塞米的血浆蛋白结合率很高(＞99%)，通过肾小球滤过进入肾小管的量很少，通过肾清除的大部分托拉塞米主要经近球小管主动分泌进入肾小管。

失代偿性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝、肾清除率均减少，可能分别由于肝充血和肾血浆流量减少所致，托拉塞米的总清除率大约相当于健康志愿者的 50%，血浆半衰期和 AUC 值增加。由于肾清除率减少，只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点，所以本品对充血性心衰患者的排钠作用低于健康志愿者。

肾衰患者在使用本品后的肾清除率显著下降，但总的血浆清除率无显著变化。只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点，所以排钠作用下降。肾衰患者若服用高剂量本品仍能获得利尿作用。由于经肝代谢消除后仍为原形药，所以本品在肾功能受损患者中的总血浆清除率和消除半衰期仍保持正常。

肝硬化患者使用本品后的分布容积、血浆半衰期和肾清除率均增加，但总清除率不改变。

除与老年患者肾功能下降有关的肾清除率下降(但总血浆清除率和消除半衰期不变)外，托拉塞米在健康老年受试者中的药动学与年轻受试者相近。

致癌作用：

分别给予大鼠和小鼠 9 mg/kg/天和 32 mg/kg/天的托拉塞米，肿瘤发生率无明显增加，此剂量相当于人用 20 mg 剂量的 27-96 倍(以 mg/kg 计)或 5-8 倍(以体表面积计)。大鼠试验中，高剂量组雌鼠发现肾小管损伤、肾间质炎症，肾腺瘤和肾癌的发生率显著增加，但肿瘤的发生率并未高于历史对照。在动物试验中，其他的利尿剂如呋塞米、氢氯噻嗪在高剂量组亦发现类似的非肿瘤性肾损伤。

致突变作用：

在各种体内、体外试验中，托拉塞米及其在人体的主要代谢物均无致突变作用。上述试验包括 Ames 试验(加或不加 S9)、人淋巴细胞染色体畸变试验及姐妹染色单体交换试验，仓鼠骨髓微核畸变试验、小鼠、大鼠的程序外 DNA 合成试验等。

给予 25 mg/kg/天的托拉塞米(以 mg/kg 和体表面积计，剂量分别相当于人用 20 mg 剂量的 75 倍和 13 倍)对雌、雄大鼠的生殖能力无影响。

给予大鼠 5 mg/kg/天的托拉塞米(以 mg/kg 和体表面积计，剂量分别相当于人用 20 mg/天的 15 倍和 10 倍)和家兔 1.6 mg/kg/天的托拉塞米(以 mg/kg 和体表面积计，剂量分别相当于人用 20 mg/kg/天的 5 倍和 1.7 倍)未见胎仔毒性和致畸性。分别给予大鼠 4 倍或家兔 5 倍的更大剂量时可见胎儿和母体毒性(平均体重下降，吸收胎盘数增加及延缓胎儿骨化)。