诺科飞（泊沙康唑口服混悬液）

40 mg/mL

对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高 9 倍，从而会导致西罗莫司中毒。

禁止本品与 CYP3A4 底物联合使用，因为联合使用会导致 QT 间期延长。本品与 CYP3A4 底物特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致 QTc 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。

禁止本品与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

作用机制：

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇 14α-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14α-脱甲基酶而产生抗真菌作用。

微生物学

体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属（烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。

体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、法氏念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱念落珠菌、热带念珠菌、延沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌，假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、无烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢、申克孢子丝菌、皮炎万氏霉、犁头霉、节壶霉属、双极霉（离蠕孢菌）、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉菌、青霉菌和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。

泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：

•念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素 B 治疗不敏感的葡萄牙念珠菌）

•曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素 B 耐药的分离株）

•以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）

•在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：

•曲霉属

•双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉，粗球孢子菌）

•部分念珠菌属

在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。

治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

药物耐药

在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 1x10^-8至 1x10^-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和成两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

抗真菌药物联合治疗

在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检測，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。

泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物。

剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cavg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表 9）。较低的 Cavg 可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。

健康志愿者单次口服 50-800 mg 泊沙康唑口服混悬液后以及多次给予 50 mg 每日两次-400 mg 每日两次泊沙康唑口服混县滴后，观察到血浆暴最剂量（AUC）与给药剂量成正比增加。发热性中性粒细胞减少患者或难治性侵袭性真菌感染患者服用泊沙康唑口服混悬液剂量从 400 mg 每日两次-600 mg 每日两次时，暴露剂量不再进一步增加。

患者给予泊沙康唑口服混悬液 200 mg 每日三次和 400 mg 每日两次后，口服混悬液后的平均稳态血浆浓度（Cava）和稳态药代动力学参数的平均（%CV）【最小-最大】见表 10。

泊沙康唑口服混悬液吸收时的 T_max中位值约为 3 至 5 小时。多次给药后 7 至 10 天可达到稳态血浆浓度。

在摄入非髙脂肪膳食和高脂膳食（约 50gm 脂肪）的情况下单次服用 200 mg 剂量泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑的平均 AUC 和 C_max分别约为空腹状态下的 3 倍和 4 倍。在摄入营养液（14gm 脂肪）的情况下单次口服泊沙康唑口服混悬液 400 mg 后，泊沙康唑的平均 AUC 和 C_max约为空腹状态下的 3 倍（参见表 11）。此外，已经在健康志愿者中研究了不同的胃部给药条件对泊沙康唑口服混悬液的 C_max和 AUC 的影响，结果见表 12。

为确保达到适当的血浆浓度，建议在进餐期间或进餐后立刻服用泊沙康唑口服混悬液。对于无法进餐的患者，应将泊沙康唑口服混悬液与营养液或酸性的碳酸饮料（例如，姜汁汽水）同时服用。

泊沙康唑口服混悬液与影响胃液 pH 或胃动力药物同时给药，导致泊沙康唑暴露剂量较低。（见表 13）

静脉给予泊沙康唑后，泊沙康唑的表观分布容积为 261L，不同试验和剂量水平之间范围在 226-295L。

泊沙康唑具有较高的蛋白结合率（大于 98%），并主要与白蛋白结合。

泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过 UDP 葡萄苷酸化作用（2 相酶）形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17%。

泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的药物概要可参见表 14。

对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为 CYP3A4 抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效 CYP3A4 抑制剂，证据为咪达唑仑的 AUC 升高 5 倍以上。因此，泊沙康唑可导致主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表 15。

其它临床研究证明，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、利托那韦、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响；因此，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。

给予泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑消除的平均半衰期（t_1/2）为 35 小时（范围：20-66 小时），全身清除率（CL/F）为 32L/hr。泊沙康唑主要通过粪便消除（在 120 小时内，71% 的放射性标记物剂量），其中消除的主要成分为母体药物（66% 的放射性标记物剂量）。肾脏清除是次要消除途径，其中 120 小时内 13% 的放射性标记物剂量通过尿液排泄（不到 0.2% 的放射性标记物剂量为母体药物）。

在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了 2 项关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染（FIS）的随机、对照研究。

第 1 项研究（口服混悬液研究 1）是在出现移植物抗宿主病（GVHD）的同种异体造血干细胞移植（HSCT）受体中比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日 3 次）与氟康唑胶囊（400 mg，毎日 1 次）预防侵袭性真菌感染的随机化、双盲临床试验。使用复合终点，包括经过确证/很可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足 1 个以上的标准）。研究 1 在研究治疗结束后 7 天以及随机分组后 16 周对所有患者进行评估。在 2 个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑治疗组分别为 80 天和 77 天）。表 6中显示了研究 1 的结果。

第 2 项研究（口服混悬液研究 2）是一项在因急性髄细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中，比较泊沙康唑口服悬液（200 mg，每日 3 次）、氟康唑混悬液（400 mg，每日 1 次）或伊曲康唑口服溶液（200 mg，毎日 2 次）预防侵袭性真菌感染的随机化、开放研究。与口服混悬液研究 1 相似，使用复合终点，包括经过确证/可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足 1 个以上的标准）。研究 2 在研究治疗结束后 7 天和随机分组后 100 天对患者进行评估。在 2 个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑治疗组分别为 29 天和 25 天）。表 7中显示了口服混悬液研究 2 的结果。

总之.进行了 2 项泊沙康唑口服混悬液的预防性临床研究。如表格中所示（表 6和7），临床失败作为复合终点，包括突破性侵袭性真菌感染、死亡和使用全身抗真菌治疗。在研究 1（表 6）中，泊沙康唑（33%）与氟康唑（37%）的临床失败率相似（泊沙康唑-对照药物差异的 95% 置信区间-11.5% 至 3.7%）。而在口服混悬液研究 2（表 7）中，接受泊沙康唑治疗的患者的临床失败率（27%）低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者（42%）（泊沙康唑-对照药物差异的 95% 置信区间-22.9% 至-7.8%）。

在口服混悬液研究 1 的 2 个治疗组中，第 16 周的所有原因的死亡率相似【泊沙康唑 58/301（19%）与氟康唑 59/299（20%）】；在口服混悬液研究 2 中，泊沙康唑治疗组患者在第 100 天的所有原因的死亡率低于氟康唑/伊曲康唑治疗组【泊沙康唑 44/304（14%）与银康唑/伊曲康唑 64/298（21%）】。2 项研究证明，在接受泊沙康唑预防的患者中，曲霉菌导致的突破性感染发生率低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者。

泊沙康唑口服混悬液研究 3 是一项在出现口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的随机化、对照、评估者设盲研究。患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混悬液治疗（泊沙康唑和気康唑的给药方案如下所示：100 mg，每日 2 次，为期 1 天，之后为 100 mg，每日 1 次，为期 13 天）。

在为期 14 天的治疗后以及治疗结束后第 4 周，对临床和真菌学结果进行评估。至少接受 1 次研究药物治疗并且基线期口腔拭子念珠菌培养阳性的患者被纳入分析（表 8）。大多数受试者的基线期病原体为白色念珠菌。

在 2 个治疗组中，第 14 天的临床成功率（所有溃疡和/或菌斑以及症状完全或部分缓解）和治疗结束后 4 周的临床复发率（初始治愈或改善后，体征或症状复发）相似（表 8）。

在 2 个治疗组中，真菌根除率（治疗结束时，第 14 天的定量培养中不存在菌落形成单位）以及真菌复发率（治疗结束后 4 周）也相似（表 8）。

在 2 个治疗组中，真菌应答率也相似（泊沙康唑 68.0%，氟康唑 68.1%），其中成功标准为治疗后定置培养中菌落形成单位数 ≤ 20（CFU/mL）。这个结果的临床显著性未知。

泊沙康唑口服混悬液研究 4 是一项在出现氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的、关于泊沙康唑口服混悬液的非对照研究。如果经过标准疗程，即氟康唑， ≥ 每日 100 mg，至少连续 10 天或伊曲康唑，每日 200 mg，至少连续 10 天后口咽念珠菌病未获得改善或加重并且在泊沙康唑治疗前 14 天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治疗，则认为口咽念珠菌病为难治性。在 199 名入选这项研究的受试者中，89 名受试者满足难治性感染的严格标准。

45 名出现难治性口咽念珠菌病的受试者接受了泊沙康唑 400 mg，每日 2 次，为期 3 天治疗，之后接受 400 mg，每日 1 次，为期 25 天治疗，并可选择在为期 3 个月的维持期内继续接受治疗。经过剂量调整后，另有 44 名受试者接受了泊沙康唑 400 mg，每日 2 次，为期 28 天治疗。在为期 4 周的治疗后，通过临床成功（治愈或改善）率对泊沙康唑的有效性进行评估。临床成功率为 74.2%（66/89）。初始和修正给药方案的临床成功率相似（分别为 73.3% 和 75.0%）。

遗传毒性：

泊沙康唑 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予最大剂量 180 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为 400 mg BID 给药方案的 1.7 倍）或雌性大鼠给予 45 mg/kg（暴露量为 400 mg BID 给药方案的 2.2 倍），泊沙康唑对生育力未见影响。

在妊娠大鼠器官生成期（妊娠第 6 天至第 15 天）给予泊沙康唑剂量 ≥ 27 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为 400 mg BID 给药方案的 ≥ 1.4 倍）可导致母体毒性（摄食减少和体重增长减少）和子代骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未观察到母体毒性和子代骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为 9 mg/kg（暴露量为 400 mg BID 给药方案的 0.7 倍）。在家兔中，最大剂量 80 mg/kg 下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为 20 mg/kg，而大剂量 40 和 80 mg/kg 可导致胚胎吸收增加，这些剂量产生的暴露水平分别为 400 mg BID 给药方案的 2.9 或 5.2 倍。在家兔中，80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。

在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。

致癌性：

在为期 2 年给予高于最大临床剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期 2 年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为 20 mg/kg（雌性）或 30 mg/kg（雄性），根据摄入高脂膳食（400 mg BID 方案）的健康志愿者中的稳态 AUC 计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的 3.9 或 3.5 倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日 60 mg/kg，暴露量为 400 mg BID 方案的 4.8 倍。

其他：

与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。

在给药 ≥ 3 个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药 1 年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期 12 个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。

在大鼠中进行的为期 2 年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。

在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 4.6 倍时，未观察到对心电图的影响，包括 QT 和 QTc 间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 1.4 倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的 1.4 倍和 4.6 倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高（29 mmHg）。