酮咯酸氨丁三醇注射液（尚瑞欣）

本品主要成份为酮咯酸氨丁三醇。

化学名称：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡呤-1-羧酸与 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐[1:1]复合物

化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃NO₃ · C₄H₁₁NO₃

分子量：376.40

辅料：乙醇，氯化钠，氢氧化钠，盐酸，注射用水。

1 mL：30 mg

适用于成人需要阿片水平镇痛的中重度急性疼痛的短期治疗（不超过 5 天），通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

孕妇及哺乳期妇女

本品禁用于孕妇及哺乳期妇女

临产和分娩

酮咯酸氨丁三醇抑制前列腺素合成，对胎儿循环不利，且抑制宫缩，从而增加子宫出血的风险，故分娩时禁用。

对生殖的影响

如同已知的抑制环氧合酶/前列腺素合成的药物，酮咯酸氨丁三醇可能损害生殖能力，所以不推荐用于正尝试怀孕的妇女，对于怀孕困难，或者正在进行不孕不育监测的妇女，可以考虑暂停使用酮咯酸氨丁三醇。

1. 活动性消化性溃疡、近期出现过胃肠道出血或穿孔的患者或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用。

3. 临产、分娩妇女禁用。

4. 有酮咯酸氨丁三醇过敏史及对阿司匹林或其他非甾体类抗炎药过敏的患者禁用。

5. 本品禁用于大型手术前的止痛预防或手术中止痛，及需紧急止血时的手术，因为受手术中止血的限制有增加出血的危险性。

6. 本品抑制血小板功能。疑有或确诊有脑血管出血、有出血倾向、止血不完全和高危出血患者禁用本品。

7. 本品含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药。

10. 本品禁与丙磺舒合用。

11. 本品禁止与己酮可可碱合用。

12. 禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。

1. 避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性环氧化酶（COX-2）抑制剂合并用药。

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其 S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。

据国外文献报道：

酮咯酸氨丁三醇是是由[-]S 和[ + ]R 异构体组成的消旋体，S 构型具有镇痛活性。

静注、肌注和口服药代动力学的比较

静注、肌注和口服的药代动力学比较见下表。成人口服、肌注的生物利用度与静注相同。

线性

成人单次口服、肌注或静注推荐剂量范围内的酮咯酸氨丁三醇，消旋体的清除不变。这提示，成人单次和多次口服、肌注和静注推荐剂量，其药代动力学呈线性。加大给予的推荐剂量，游离和结合的消旋体浓度随之呈比例增加。

分布

单次给予酮咯酸氨丁三醇，完全分布后的平均表观分布容积（Vβ）约为 13L。

酮咯酸氨丁三醇消旋体的蛋白结合率高（99%）。然而，血药浓度高达 10mcg/mL 时仅有约 5% 与白蛋白结合。因此，超过治疗范围，每个对映体的未结合部分是恒定的。血清白蛋白降低会导致游离药物浓度增加。

酮咯酸氨丁三醇可从人类乳汁中分泌。

代谢

酮咯酸氨丁三醇主要经肝脏代谢。代谢产物为母药羟基化和共轭形式。代谢产物和一些原型药物从尿液排泄。

排泄

酮咯酸及其代谢产物经肾脏排泄。占给药剂量大约 92% 的药物经肾脏随尿液排出，其中 40% 为代谢物，60% 为酮咯酸原形物。还有大约 6% 随粪便排泄。

1 项 10 mg 酮咯酸氨丁三醇单次给药试验（n＝9）证实，S 对映体的清除比 R 对映体快 2 倍，其清除与给药途径无关。这意味着 S/R 的血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在人体内 R 构型几乎不能转换为 S 构型。

酮咯酸氨丁三醇 S 异构体的半衰期约为 2.5 小时（SD±0.4），R 异构体的半衰期约为 5 小时（SD±1.7）。在另外的试验中，消旋体的半衰期在 5-6 小时范围内。

蓄积

本品在健康人群（n = 13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔 6 小时静注给药一次，连续 5 天，C_max 在第 1 天和第 5 天无明显差异。谷值在第 1 天为 0.29mcg/mL（SD±0.13），在第 6 天为 0.55mcg/mL（SD±0.23）。在第 4 次给药后即可达到稳态血药浓度。

尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物蓄积的研究报道。

特殊人群的药代动力学

老年患者

仅根据单剂量给药研究数据，与年轻健康受试者（24-35 岁）比较，老年人（65-78 岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期由 5 小时延长至 7 小时（见下表）。两组人群的 C_max 几乎无差异（老年人为 2.52mcg/mL±0.77，年轻人为 2.99mcg/ mL± 1.03 ）。

儿童患者

数据有限。给予 10 名 4-8 岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5 mg/kg），半衰期为 5.8±1.6 小时（3.5-10 小时），平均清除率为 0.042±0.01L/h/kg，终末期分布容积（Vβ）为 0.34±0.12 L/kg，稳态分布容积（Vss）为 0.26±0.08 L/kg。儿科患者酮咯酸的分布容积和清除率高于成年患者（见上表）。尚无儿科患者肌注酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。

肾功能不全

仅根据单剂量给药研究数据，肾功能损伤患者酮咯酸氨丁三醇平均半衰期为 6-19 小时，与其肾功能损伤程度有关。老年和肾功能损伤人群的酮咯酸氨丁三醇总清除率与肌酐清除率不相关（r＝0.5）。

肾病患者与健康受试者比较，各对映体的 AUC_∞ 均增加约 100%。S 对映体的分布容积翻倍，R 对映体增加约 1/5。酮咯酸氨丁三醇分布容积的增加意味着未结合部分的增加。

健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇对映体的 AUC_∞ 比率相似，说明患者和健康受试者体内的对映体排泄是没有选择性的（见下表）。

肝功能不全

7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC_∞ 和 C_max 值与健康受试者相比较没有明显不同（见下表）。

种族

尚无确切研究。

遗传毒性

酮咯酸氨丁三醇 Ames 试验、程序外 DNA 合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果为阳性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg（人 AUC 的 0.9 倍）和 16 mg/kg（人 AUC 的 1.6 倍）对生育力未见损害。兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇 1.5 mg/kg（人 AUC 的 0.14 倍）引起难产，幼仔死亡率较高。

致癌性

小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇 2 mg/kg/天连续 18 个月，大鼠经口给予 5 mg/kg/天连续 24 个月，未见致癌性。