兆珂（达雷妥尤单抗注射液）

100 mg（5 mL）/瓶；

400 mg（20 mL）/瓶

尚未确定本品治疗 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

汇总安全性数据集反映了达雷妥尤单抗（16 mg/kg）在 2397 例多发性骨髓瘤受试者中的暴露量，包括 203 例来自达雷妥尤单抗单药治疗（n = 47[研究 MMY1003]；n = 106[研究 MMY2002]；n = 45[研究 GEN501]；n = 5[研究 MMY1002]）和 2194 例来自达雷妥尤单抗联合治疗（n = 140[研究 MMY3009]；n = 243[研究 MMY3004]；n = 283[研究 MMY3003]；n = 364[研究 MMY3008]；n = 35[研究 GEN503]；n = 144[研究 MMY3011]；n = 346[研究 MMY3007]；n = 536[研究 MMY3006]；n = 103[研究 MMY1001]）。还包括了上市后不良反应。

以下描述的安全性数据反映了接受本品治疗的 13 项汇总临床试验中患者（n = 2397）暴露于本品（16 mg/kg）的情况。最常见的不良反应（ ≥ 20%）包括中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、输注相关反应、血小板减少症、贫血、腹泻、便秘、外周感觉神经病变、咳嗽、外周水肿、恶心、发热、疲乏和呼吸困难。常见严重不良反应（ ≥ 1%）为感染性肺炎、发热、血小板减少症和中性粒细胞减少症。

表 5 总结了接受本品治疗患者发生的不良反应。

发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）和十分罕见（＜1/10000）。每组不良反应按照严重性降序排列。

在临床试验中（单药治疗和联合治疗；N = 2397），本品首次（16 mg/kg，第 1 周）输注时任何级别输注相关反应的发生率为 35.8%，第二周输注时为 1.9%，后续输注时的累积发生率为 5.4%。在第二周或后续输注中发生 3 或 4 级输注相关反应的患者不足 1%。

至发生反应的中位时间为 1.5 小时（范围：0-72.8 小时）。因反应调整输注的发生率为 34.8%。以 16 mg/kg 的剂量进行第 1 周、第 2 周以及后续输注的中位持续时间分别约为 7.0 小时、4.3 小时及 3.4 小时。

严重的输注反应包括支气管痉挛、呼吸困难、喉水肿、肺水肿、心肌梗死、眼部不良反应（包括脉络膜渗漏、急性近视和急性闭角型青光眼）、缺氧以及高血压。其它输注反应包括鼻充血、咳嗽、寒战、咽喉刺激、呕吐以及恶心（见【注意事项】）。此外，还包括过敏性鼻炎、鼻漏、哮鸣、发热、胸部不适、低血压、潮红、皮疹、瘙痒、流泪增加、头痛、心动过速和视物模糊。

在接受本品联合治疗的患者中，报告了如下 3 级或 4 级感染：

复发或难治性患者研究：DVd：33%，Vd：24%；DRd：28%，Rd：23%。

新诊断的患者研究：D-VMP：29%，VMP：17%；DRd：32%，Rd：23%；D-VTd：22%；VTd：20%。

感染性肺炎是各研究中最常报告的重度（3 级或 4 级）感染。在阳性对照研究中，1-4% 的患者因感染终止治疗。致死性感染主要是感染性肺炎。

在接受达雷妥尤单抗联合治疗的患者中，报告了以下致死性感染（5 级）：

复发或难治性患者研究：DVd：1%，Vd：2%；DRd：2%，Rd：1%。

新诊断的患者研究：D-VMP：1%，VMP：1%；DRd：2%，Rd：2%。

关键词：D = 达雷妥尤单抗，Vd = 硼替佐米-地塞米松；Rd = 来那度胺-地塞米松；VMP = 硼替佐米-美法仑-泼尼松。

约 4% 的患者报告了带状疱疹，其中约 1% 的患者报告了 3 级或 4 级事件。带状疱疹再激活没有导致患者终止治疗或死亡。

在单药治疗和联合治疗临床试验里接受本品治疗的多发性骨髓瘤患者中，不到 1% 的患者出现抗达雷妥尤单抗抗体。

然而，所用测定法在达雷妥尤单抗高浓度情况下检测抗达雷妥尤单抗抗体具有局限性。因此，抗体出现的发生率可能无法可靠地测定。

此外，在中国临床研究 MMY1003、MMY3009 和亚太区域临床研究 MMY3011 中，至各自临床截止日期时，有可评价样本的 142 例（包括 130 例中国患者）患者均未报告抗本品抗体阳性结果。该研究采用了经验证的药物耐受性更强的检测方法检测抗达雷妥尤单抗的抗体应答。

表 6 给出了达雷妥尤单抗上市后发现的不良反应。不良反应的发生频率按以下标准定义：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）、十分罕见（＜1/10000，包括孤立的报告）、未知（从现有数据中无法估算发生频率）。

在表 6 中，根据基于自发报告率的频率类别以及基于临床试验中精确发生率的频率类别（已知情况下）显示了不良反应。

对本品活性成份或任何辅料成份有超敏反应的患者禁用本品。

CD38 为一种造血细胞（包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织）表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），CD38 具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与 CD38 结合的 IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过 Fc 介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达 CD38 的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38 ⁺ MDSCs）、调节 T 细胞（CD38 ⁺ T_regs）和 B 细胞（CD38 ⁺ B_regs）水平。

NK 细胞表达 CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56 ⁺ ）和活化 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56^dim）的绝对计数以及百分比可见降低。

达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。

在接受达雷妥尤单抗 0.1 mg/kg-24 mg/kg 静脉输注单药治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤患者中评价了达雷妥尤单抗的药代动力学（PK）。

在 1-24 mg/kg 的各队列中，首次给药后的药物血清浓度峰值（C_max）大致随剂量增加而成比例增加，药物的分布容积与初始分布至血浆房室中的容积一致。每周一次给药末次输注后，C_max增加的比例大于剂量增加的比例，这符合靶点介导的药物处置。AUC 的增加比例高于剂量增加比例，清除率（CL）随着剂量的增加而降低。这些观察结果表明，在较高剂量下，CD38 趋于达到饱和之后，靶点结合清除的影响降至最低，达雷妥尤单抗的清除率因而接近内源性 IgG1 的线性清除率。多次给药后的清除率也降低，这可能与肿瘤负荷降低有关。

终末半衰期随着剂量的增加和重复给药而增加。首次给予 16 mg/kg 剂量后，达雷妥尤单抗的终末半衰期估计值的均值（标准差[SD]）为 9（4.3）天。达雷妥尤单抗 16 mg/kg 末次给药后的终末半衰期估计值有所增加，但是数据不足无法可靠估算。根据群体 PK 的分析结果，与非特异性线性消除相关的半衰期均值（SD）约为 18（9）天；可以预期，该终末半衰期也是靶点介导的清除完全饱和后以及达雷妥尤单抗重复给药后的半衰期。

基于单药治疗 2 期研究 MMY2002，采用推荐的治疗方案（剂量为 16 mg/kg），在每周给药周期结束时，血清 C_max的均值（SD）为 915（410.3）μg/mL，约为首次输注后的 2.9 倍。每周给药周期结束时，给药前血清（谷）浓度均值（SD）为 573（331.5）μg/mL。

开发了达雷妥尤单抗的群体 PK 模型，以描述达雷妥尤单抗的 PK 特征，并评估协变量对达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤患者中处置的影响。

基于两项达雷妥尤单抗单药治疗临床试验中 223 例患者的数据，群体 PK 分析结果表明，在按照每 4 周给药进入大约第 5 个月时（到第 21 次输注时），达雷妥尤单抗血清浓度达到稳态，稳态时 C_max与首次给药后的 C_max比值的均值（SD）为 1.6（0.5）。中央室分布容积均值（SD）为 56.98（18.07）mL/kg。

对 1765 例接受达雷妥尤单抗与不同药物联合治疗的多发性骨髓瘤患者另外进行了四项群体 PK 分析。单药治疗和联合治疗后，达雷妥尤单抗的浓度-时间曲线相似。在联合治疗中，与线性清除率相关的终末半衰期估计值的均值为 15-24 天。

根据群体 PK 分析结果，体重被确定为是对达雷妥尤单抗清除率有统计学意义的协变量。因此，对于多发性骨髓瘤患者而言，根据体重给药是一种适合的给药策略。

此外，还进行了建模和模拟，以在 1309 例多发性骨髓瘤患者中对推荐的达雷妥尤单抗给药方案中首次给药时分两次给药的方案和首次给药时单次给药方案之间的药代动力学进行比较。模拟结果证实，除治疗第 1 天的 PK 特征以外，首次给药时分两次给药和首次给药时单次给药方案的 PK 特征几乎相同。

在 50 例既往接受至少 2 线全身性治疗方案失败的复发性或难治性多发性骨髓瘤中国受试者中评估了达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学特征（MMY1003），研究结果表明，达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学暴露量在中国受试者中与非中国受试者（GEN501 和 MMY1002）中基本相当。群体药代动力学（基于 MMY1003 1/2 部分的 22 例受试者的 PK 数据）模拟结果同样表明，在推荐的单药给药方案下，达雷妥尤单抗的模拟暴露量在中国受试者中与非中国受试者中基本一致。

在中国临床研究 MMY3009 中，114 例复发或难治性多发性骨髓瘤中国受试者的 PK 数据结果表明，达雷妥尤单抗与硼替佐米-地塞米松联用时本品的血清药物浓度与非中国受试者（全球临床研究 MMY3004）基本相当。

在亚太 3 期临床研究 MMY3011 中，在 144 例不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤受试者（包括 114 例中国受试者）中评估了达雷妥尤单抗的药代动力学特征。达雷妥尤单抗与硼替佐米-美法仑-泼尼松联合用药时，中国受试者的总体 PK 特征与非中国受试者（全球临床研究 MMY3007）一致，基于群体药代动力学模拟的血清药物浓度的中位值低于非中国受试者，但其范围在全球研究 MMY3007 的浓度范围内。大部分受试者（>99%）在接受 6 次每周一次给药后能够达到 99% 的模型预测的靶点饱和，并且研究 MMY3011 的疗效和安全性数据与非中国受试者一致。

基于在接受达雷妥尤单抗单药治疗或多种联合治疗的患者中进行的四项单独的群体 PK 分析结果，年龄（范围：31-93 岁）对达雷妥尤单抗的 PK 无具有临床意义的影响，其在较年轻患者（年龄 ＜ 65 岁，n = 706）中的暴露量与在较年长患者（年龄 ≥ 65 岁至 ＜ 75 岁，n = 913；年龄 ≥ 75 岁，n = 369）中的暴露量相似。

在群体 PK 分析中，性别对达雷妥尤单抗暴露量的影响不具有临床意义。

尚未在肾损害受试者中开展达雷妥尤单抗的正式研究。根据已有的肾功能数据，在接受达雷妥尤单抗单药治疗或各种联合治疗的患者中进行了四项单独的群体 PK 分析，其中包括 592 例肾功能正常（肌酐清除率[CRCL] ≥ 90 mL/分）的患者，757 例轻度肾损害患者（CRCL＜90 且 ≥ 60 mL/分），604 例中度肾损害患者（CRCL＜60 且 ≥ 30 mL/分），34 例重度肾损害或终末期肾病患者（CRCL＜30 mL/分）。未观察到肾损害患者和肾功能正常患者的达雷妥尤单抗暴露量存在有临床意义的差异。

尚未在肝损害受试者中开展达雷妥尤单抗的正式研究。由于 IgG1 分子如达雷妥尤单抗并非通过肝脏途径代谢，因此肝功能改变不大可能影响达雷妥尤单抗消除。

在接受达雷妥尤单抗单药治疗或多种联合治疗的患者中进行了四项群体 PK 分析，包括 1742 例肝功能正常的患者（总胆红素[TB]和天门冬氨酸氨基转移酶[AST] ≤ 正常上限[ULN]），224 例轻度肝损害（TB 为 ULN 的 1.0-1.5 倍或 AST＞ULN）患者和 10 例中度（TB＞ULN 的 1.5-3.0 倍；n = 9）或重度（TB＞ULN 的 3.0 倍；n = 1）肝损害患者。未观察到肝损害和肝功能正常患者间的达雷妥尤单抗暴露量存在具有临床意义的差异。

根据在接受达雷妥尤单抗单药治疗或多种联合治疗的患者中进行的四项群体 PK 分析结果，达雷妥尤单抗在白人（n = 1662）和非白人（n = 326）受试者中的暴露量相似。

研究 MMY3008 是一项开放性、随机、阳性药对照 III 期研究，在新诊断多发性骨髓瘤患者中比较本品 16 mg/kg 联合来那度胺和低剂量地塞米松（DRd）治疗与来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）治疗。来那度胺（每 28 天[4 周]为 1 个周期，在每个周期的第 1-21 天每日 1 次，每次口服 25 mg）与低剂量地塞米松（口服或经静脉内给药，40 mg/周，年龄 ＞ 75 岁或者体质指数[BMI]＜18.5 的患者，剂量降低为 20 mg/周）联合治疗。在本品输注日，地塞米松作为输注前用药进行给药。可根据生产商的处方信息，对来那度胺和地塞米松进行剂量调整。两组的治疗均持续到疾病进展，或直至出现不可接受的毒性。

总计 737 例患者被随机；368 例被分配到 DRd 组，369 例被分配到 Rd 组。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为 73 岁（范围：45-90 岁），44% 的患者年龄 ≥ 75 岁。大多数为白人（92%）、男性（52%），34% 的患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为 0，49.5% 的 ECOG 体能状态评分为 1，17% 的 ECOG 体能评分 ≥ 2。27% 的患者为国际分期系统（ISS）I 期，43% 为 ISSII 期，29% 为 ISSIII 期疾病。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评价疗效。

研究 MMY3008 的主要 PFS 分析结果显示，中位随访时间为 28 个月时，与 Rd 组相比，DRd 组的无进展生存期（PFS）改善；DRd 组未达到中位 PFS，Rd 组的中位 PFS 为 31.9 个月（风险比[HR] = 0.56；95%CI：0.43，0.73；p＜0.0001），表示接受 DRd 治疗的患者的疾病进展或死亡的风险降低 44%。更新的 64 个月中位随访期的 PFS 分析结果继续显示，DRd 组患者的 PFS 较 Rd 组有所改善。DRd 组中位 PFS 为 61.9 个月，Rd 组的中位 PFS 为 34.4 个月（HR = 0.55；95%CI：0.45，0.67；p＜0.0001）。

中位随访时间为 56 个月时，DRd 组的 OS 优于 Rd 组（HR＝0.68；95%CI：0.53，0.86；p＝0.0013）。更新的 89 个月中位 OS 分析结果继续显示，DRd 组患者的 OS 较 Rd 组有所改善。DRd 组中位 OS 为 90.3 个月，Rd 组的中位 OS 为 64.1 个月（HR = 0.67；95%CI：0.55，0.82）。

下文表 7 中列出了研究 MMY3008 的其他疗效结果。

在缓解者中，DRd 组的中位至缓解时间为 1.05 个月（范围：0.2-12.1 个月），Rd 组为 1.05 个月（范围：0.3-15.3 个月）。DRd 组的中位缓解持续时间尚未达到，Rd 组为 34.7 个月（95%CI：30.8，无法估计）。

研究 MMY3011 是一项开放性、随机、阳性对照、III 期研究，比较了本品 16 mg/kg 联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）与 VMP 治疗新诊断的不适合自体干细胞移植多发性骨髓瘤患者的结果（亚太地区）。在第 1 个 6 周给药周期（第 1 周期；8 次给药）中，在第 1、2、4 和 5 周进行硼替佐米皮下（SC）注射，每周 2 次，剂量为 1.3 mg/m²体表面积，在随后的 8 个 6 周周期（第 2-9 周期；每个周期 4 次给药）中，在第 1、2、4 和 5 周给药，每周一次。在 9 个 6 周周期（第 1-9 周期）的第 1 至 4 天，口服给药 9 mg/m²美法仑和 60 mg/m²泼尼松。本品治疗持续至疾病进展或出现不能接受的毒性。

共 220 例受试者进行了随机分配：D-VMP 组 146 例（中国 114 例），VMP 组 74 例（中国 53 例）。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为 69 岁（范围：57-84 岁），15% 的患者年龄 ≥ 75 岁，男性 60%。32% 的患者的 ECOG 体能评分为 0，50% 的 ECOG 体能评分为 1，17% 的 ECOG 体能评分为 2。患 IgG、IgA 和轻链型骨髓瘤患者的比例分别为 57%、27% 和 11%。26% 的患者为 ISSI 期，46% 为 ISSII 期，29% 为 ISSIII 期疾病，78% 的细胞遗传学风险为标危。基于 IMWG 标准，评估 VGPR 或更好的缓解率以及 PFS 等。

在总体人群中，中位随访 12.3 个月时，与 VMP 单独治疗相比，达雷妥尤单抗联合 VMP 治疗在 PFS 方面表现出具有统计学意义的改善；D-VMP 组未达到中位 PFS，VMP 组的中位 PFS 为 18.2 个月（HR = 0.43；95%CI：0.24，0.77；p = 0.0033），表示 D-VMP 组受试者的疾病进展或死亡风险较 VMP 组降低 57%（图 3）。

在中位随访 12.3 个月时，研究 MMY3011 主要分析显示，D-VMP 组 VGPR 或更好的缓解率为 74.0%，VMP 组为 43.2%（比值比 = 3.57；95%CI：1.99，6.43；p＜0.0001）；中国人群的疗效和总体人群一致（表 8）。

中位随访 41.2 个月时，D-VMP 治疗可使疾病进展或死亡风险降低 65%（HR＝0.35；95%CI：0.23，0.52；p＜0.0001）。D-VMP 组和 VMP 组的中位 PFS 分别为 38.7 个月和 19.2 个月。D-VMP 组或 VMP 组均未达到中位 OS，OS 的 HR 为 0.60（95%CI：0.35，1.03；p＝0.0600）。

研究 MMY3007 是一项开放性、随机、阳性对照、III 期研究，比较了本品 16 mg/kg 联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）与 VMP 治疗新诊断的不适合自体干细胞移植多发性骨髓瘤患者的结果。在第 1 个 6 周给药周期（第 1 周期；8 次给药）中，在第 1、2、4 和 5 周进行硼替佐米皮下（SC）注射，每周 2 次，剂量为 1.3 mg/m²体表面积，在随后的 8 个 6 周周期（第 2-9 周期；每个周期 4 次给药）中，在第 1、2、4 和 5 周给药，每周一次。在 9 个 6 周周期（第 1-9 周期）的第 1 至 4 天，口服给药 9 mg/m²美法仑和 60 mg/m²泼尼松。本品治疗持续至疾病进展或出现不能接受的毒性。

共 706 例受试者进行了随机分配：D-VMP 组 350 例，VMP 组 356 例。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。中位年龄为 71 岁（范围：40-93 岁），30% 的患者年龄 ≥ 75 岁。大多数为白人（85%）、女性（54%），25% 的患者的 ECOG 体能评分为 0，50% 的 ECOG 体能评分为 1，25% 的 ECOG 体能评分为 2。患 IgG、IgA 和轻链型骨髓瘤患者的比例分别为 64%、22% 和 10%，19% 的患者为 ISSI 期，42% 为 ISSII 期，38% 为 ISSIII 期疾病，84% 的细胞遗传学风险为标危。基于 IMWG 标准，根据 PFS 和总生存期评价疗效。

在中位随访 16.5 个月时，研究 MMY3007 的 PFS 主要分析显示，D-VMP 组较 VMP 组有所改善；D-VMP 组尚未达到中位 PFS，VMP 组的中位 PFS 为 18.1 个月（HR = 0.5；95%CI：0.38，0.65；p<0.0001）。在中位随访 40 个月后，更新的 PFS 分析结果再次显示 D-VMP 组患者的 PFS 较 VMP 组有所改善。D-VMP 组的中位 PFS 为 36.4 个月，VMP 组为 19.3 个月（HR = 0.42；95%CI：0.34，0.51；p<0.0001），表明接受 D-VMP 治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低了 58%。

中位随访 40 个月后，D-VMP 组的总生存期（OS）优于 VMP 组（HR = 0.60；95%CI：0.46，0.80；p = 0.0003），表明接受 D-VMP 组治疗的患者的死亡风险降低了 40%。中位随访 87 个月后，D-VMP 组的中位 OS 为 83 个月（95%CI：72.5，NE），VMP 组的中位 OS 为 53.6 个月（95%CI：46.3，60.9）。

研究 MMY3007 的其他疗效结果见下表 9。

在缓解者中，D-VMP 组的中位至缓解时间为 0.79 个月（范围：0.4-15.5 个月），VMP 组为 0.82 个月（范围：0.7-12.6 个月）。D-VMP 组的中位缓解持续时间尚未达到，VMP 组为 21.3 个月（范围：18.4，不可估计）。

对 ≥ 70 岁或者 65-69 岁、ECOG 体能评分为 2 分，或者年龄小于 65 岁且有明显的并存疾病或 ECOG 体能评分为 2 分的患者（D-VMP：n = 273，VMP：n = 270）进行亚组分析。该亚组的疗效结果与总体人群的结果一致。在该亚组中，D-VMP 组未达到中位 PFS，VMP 组的中位 PFS 为 17.9 个月（HR = 0.56；95%CI：0.42，0.75；p＜0.0001）。D-VMP 组的总缓解率为 90%，VMP 组为 74%（VGPR 率：D-VMP 组 29%，VMP 组 26%；CR 率：D-VMP 组 22%，VMP 组 18%；sCR 率：D-VMP 组 20%，VMP 组 7%）。该亚组的安全性结果与总体人群的结果一致。此外，ECOG 体能评分为 2 的患者亚组（D-VMP：n = 89，VMP：n = 84）的安全性分析结果也与总体人群的结果一致。

与硼替佐米联合治疗：

研究 MMY3009 是一项随机、多中心、开放性 III 期试验，在复发或难治性多发性骨髓瘤中国患者中比较本品 16 mg/kg 联合硼替佐米和地塞米松治疗（DVd）与硼替佐米和地塞米松治疗（Vd）。患者接受皮下（SC）注射硼替佐米（剂量为 1.3 mg/m²体表面积），每周两次，每个为期 21 天（3 周）的重复治疗周期中给药 2 周（第 1、4、8 和 11 天），共持续 8 个周期。患者在每个硼替佐米治疗周期（共 8 个）的第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天口服地塞米松 20 mg（80 mg/周，每个硼替佐米的 3 周治疗周期中给药 2 周），年龄 ＞ 75 岁、BMI＜18.5、糖尿病控制不佳或既往类固醇治疗不耐受的患者可减量至 20 mg/周。在本品输注当日，地塞米松 20 mg 作为输注前用药。本品治疗持续至疾病进展或出现不能接受的毒性。

共计 211 例患者按照 2：1 接受了随机分组；DVd 组 141 例，Vd 组 70 例。试验组与对照组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 61 岁（范围：28-82 岁），约 7% 的患者年龄 ≥ 75 岁。80% 的患者既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）（79% 接受过硼替佐米），92% 的患者接受过免疫调节剂（IMiD）（35% 接受过来那度胺）。基线时，64% 的患者对最后一线治疗耐药。64% 的患者仅对 IMiD 耐药，27% 的患者对来那度胺耐药。对硼替佐米耐药的患者被排除出此研究。

在中位随访 8.2 个月时，研究 MMY3009 的结果显示，与 Vd 组相比，DVd 组的 PFS 主要分析有明显的统计学改善；DVd 组尚未达到中位 PFS，Vd 组的中位 PFS 为 6.3 个月（HR[95%CI]：0.28[0.17，0.47]；p 值 ＜ 0.00001），表示接受 DVd 治疗的患者的疾病进展或死亡风险相比接受 Vd 治疗的患者降低 72%（见图 6）。

研究 MMY3009 的其他疗效结果见下表 10。

两个治疗组都未达到中位 OS。中位随访期为 8.2 个月，OS 的风险比为 0.34（95%CI：0.16，0.68；p = 0.00162）。

中位随访 37.1 个月时，DVd 组受试者的 PFS 相比于 Vd 组受试者持续发生具有统计学意义的改善（HR = 0.36；95%CI：0.25，0.52；p＜0.00001）。DVd 组和 Vd 组的中位 PFS 分别为 14.9 个月（95%CI：11.10，17.61）和 6.3 个月（95%CI：4.27，8.34）。DVd 组未达到中位 OS，Vd 组的中位 OS 为 40.7 个月。死亡的 HR 为 0.76（95%CI：0.50，1.17；p = 0.21289）。

研究 MMY3004 是一项开放性、随机、阳性对照 III 期试验，在此前接受过至少一线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中比较本品 16 mg/kg 联合硼替佐米和地塞米松治疗（DVd）与硼替佐米和地塞米松治疗（Vd）。患者接受 SC 注射或 IV 输注硼替佐米（剂量为 1.3 mg/m²体表面积），每周两次，每个为期 21 天（3 周）的重复治疗周期中给药 2 周（第 1、4、8 和 11 天），共持续 8 个周期。患者在每个硼替佐米治疗周期（共 8 个）的第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天口服地塞米松 20 mg（80 mg/周，每个硼替佐米的 3 周治疗周期中给药 2 周），年龄 ＞ 75 岁、BMI＜18.5、糖尿病控制不佳或既往类固醇治疗不耐受的患者可减量至 20 mg/周。在本品输注当天，预先给予 20 mg 地塞米松作为输注前用药。本品治疗持续至疾病进展或出现不能接受的毒性。

共计 498 例患者接受了随机分组；DVd 组 251 例，Vd 组 247 例。本品组与对照组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 64 岁（范围：30-88 岁），12% 的患者年龄 ≥ 75 岁。69% 的患者既往接受过 PI（66% 接受过硼替佐米），76% 的患者接受过 IMiD（42% 接受过来那度胺）。基线时，32% 的患者对最后一线治疗耐药。33% 的患者仅对 IMiD 耐药，28% 的患者对来那度胺耐药。对硼替佐米耐药的患者被排除出此研究。通过基于 IMWG 标准的 PFS 和总生存期（OS）评价疗效。

在中位随访 7.4 个月时，研究 MMY3004 的 PFS 主要分析显示，DVd 组较 Vd 组有所改善；DVd 组未达到中位 PFS，Vd 组的中位 PFS 为 7.2 个月（HR[95%CI]：0.39[0.28，0.53]；p<0.0001）。在中位随访 50 个月后，更新的 PFS 分析结果持续显示 DVd 组患者的 PFS 较 Vd 组有所改善。DVd 组的中位 PFS 为 16.7 个月，Vd 组为 7.1 个月（HR[95%CI]：0.31[0.24，0.39]；p 值<0.0001），表明与接受 Vd 治疗的患者相比，接受 DVd 治疗患者的疾病进展或死亡的风险降低了 69%（见图 7）。

中位随访时间为 73 个月时，DVd 组的 OS 优于 Vd 组（HR＝0.74；95%CI：0.59，0.92；p＝0.0075）。DVd 组的中位 OS 为 49.6 个月，Vd 组为 38.5 个月。

研究 MMY3004 的其他疗效结果见下表 11。

与来那度胺联合治疗：

研究 MMY3003 是一项开放性、随机、阳性对照 III 期试验，在既往至少接受过一线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中比较了本品 16 mg/kg、来那度胺和低剂量地塞米松（DRd）联合治疗与来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）联合治疗。来那度胺（在每个为期 28 天[4 周]的重复给药周期中的第 1-21 天每日一次口服 25 mg）与低剂量（40 mg/周）地塞米松（＞75 岁或 BMI＜18.5 的患者可减量至 20 mg/周）联合给药。在本品输注当天，预先给予 20 mg 地塞米松作为输注前用药，余者在输注后次日给药。两组患者持续接受治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

共计 569 例患者接受了随机分组；DRd 组 286 例，Rd 组 283 例。本品组与对照组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 65 岁（范围：34-89 岁），11% 的患者年龄 ≥ 75 岁。大部分患者（86%）既往接受过 PI，55% 的患者既往接受过 IMiD，其中包括 18% 的患者既往接受过来那度胺；44% 的患者既往接受过 PI 和 IMiD 这两类药物。基线时，27% 的患者对最后一线治疗耐药。18% 的患者仅对 PI 耐药，21% 的患者对硼替佐米耐药。对来那度胺耐药的患者被排除出此研究。通过基于 IMWG 标准的 PFS 和总生存期（OS）评价疗效。

在中位随访 13.5 个月时，研究 MMY3003 中 PFS 的主要分析显示，DRd 组的 PFS 较 Rd 组有所改善；DRd 组未达到中位 PFS，Rd 组的中位 PFS 为 18.4 个月（HR = 0.37；95%CI：0.27，0.52；p<0.0001）。在中位随访 55 个月后，更新的 PFS 分析结果持续显示 DRd 组患者的 PFS 较 Rd 组有所改善。DRd 组的中位 PFS 为 45.0 个月，Rd 组为 17.5 个月（HR = 0.44；95%CI：0.35，0.54；p<0.0001），表明接受 DRd 治疗的患者发生疾病进展或死亡的风险降低了 56%（见图 9）。

在 80 个月的中位随访期后，与 Rd 组相比，DRd 组显示出 OS 优势（HR = 0.73；95%CI：0.58，0.91；p = 0.0044）。DRd 组的中位 OS 为 67.6 个月，Rd 组为 51.8 个月。

研究 MMY3003 的其他疗效结果见下表 12。

单药治疗：

两项开放性研究证实了本品单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者的临床疗效和安全性，这些患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗，并且在最后一次治疗时出现疾病进展。

研究 MMY2002 是一项在既往接受了至少 3 线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者中研究达雷妥尤单抗的疗效和安全性的开放、多中心、II 期临床研究。106 例复发和难治性多发性骨髓瘤患者接受 16 mg/kg 本品治疗，直至疾病进展。患者的中位年龄为 63.5 岁（范围：31-84 岁），11% 的患者 ≥ 75 岁，49% 为男性，79% 为白人。最常见的骨髓瘤类型为 IgG 型（46%）、IgA 型（21%）和轻链型（28%）。分别有 38% 的患者 ISS 分期为 2 期和 3 期。35% 的患者有多于 10 个溶骨性病灶。13% 的患者有髓外浆细胞瘤。患者从初次诊断到入组的中位时间为 4.8（范围：1.1-23.8）年。患者既往接受过治疗线数的中位数为 5。80% 的患者既往接受过自体干细胞移植（ASCT）。患者既往接受过的治疗包括硼替佐米（99%）、来那度胺（99%）、泊马度胺（63%）以及卡非佐米（50%）。基线时，97% 的患者对既往接受过的最后一线治疗耐药，95% 的患者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂均耐药，77% 的患者对烷化剂耐药，63% 的患者对泊马度胺耐药，48% 的患者对卡非佐米耐药。

根据独立审查委员会（IRC）评估结果进行预先计划的期中分析的疗效结果见下表 13。

不管患者既往接受过哪种类型的抗骨髓瘤治疗，研究 MMY2002 中的总缓解率（ORR）相似。

在中位随访时间为 14.7 个月的生存状况更新中，中位总生存期（OS）为 17.5 个月（95%CI：13.7，无法评估）。

研究 GEN501 是一项在既往接受过至少 2 种不同抗肿瘤方案治疗且当前没有其他治疗选择的复发或难治性多发性骨髓瘤受试者评价达雷妥尤单抗单药治疗安全性的首次人体试验、开放标签 I/II 期临床研究。本研究中 42 例复发和难治性多发性骨髓瘤患者接受 16 mg/kg 本品治疗，直至疾病进展。患者的中位年龄为 64 岁（范围：44-76 岁），64% 为男性，76% 为白人。最常见的骨髓瘤类型为 IgG 型（57%）、IgA 型（10%）和轻链型（21%）。52% 的患者有多于 10 个溶骨性病灶。10% 的患者有髓外浆细胞瘤。患者从初次诊断到入组的中位时间为 5.8（范围：0.8-23.7）年。患者既往接受过治疗线数的中位数为 4。74% 的患者既往接受过 ASCT。既往治疗包括硼替佐米（100%）、来那度胺（95%）、泊马度胺（36%）以及卡非佐米（19%）。基线时，76% 的患者对既往接受过的最后一线治疗耐药，64% 的患者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂均耐药，60% 的患者对烷化剂耐药，36% 的患者对泊马度胺耐药，17% 的患者对卡非佐米耐药。

预先计划的期中分析显示，接受 16 mg/kg 本品治疗后 ORR 达到 36%，CR 为 5%，VGPR 为 5%。中位至缓解时间为 1 个月（范围：0.5-3.2 个月）。尚未达到中位缓解持续时间（95%CI：5.6 个月，无法评估）。

在中位随访时间为 15.2 个月的生存状况更新中，未达到中位 OS（95%CI：19.9 个月，无法评估），74% 的受试者仍然存活。

本品是一种大分子蛋白，直接与离子通道发生相互作用的可能性较低。一项在 83 例复发和难治性多发性骨髓瘤患者（研究 GEN501）中进行的开放性研究中，评价了本品输注（4-24 mg/kg）后对 QTc 间期的影响。在本品达到 C_max时，线性混合 PK-PD 分析表明 QTc 间期均值没有出现大幅增加（即大于 20ms）。

遗传毒性：达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5 个月后可恢复。CD38 基因敲除动物模型研究结果显示，CD38 也参与了体液免疫反应调节（小鼠），母体-胎仔免疫耐受（小鼠）和早期的胚胎发育（蛙）。

致癌性：达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。