酮咯酸氨丁三醇注射液（天津红日）

本品主要成份为酮咯酸氨丁三醇。化学名称：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1 H-吡咯嗪-1-羧酸与 2-氨基-2-羟甲基-1、3-丙二醇盐(1:1)复合物。

化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃

分子量：376.40

辅料：氯化钠、乙醇、枸橼酸、氢氧化钠、注射用水

妊娠

致畸性影响

家兔和大鼠在器官形成期经口每天分别给予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见对胎仔的致畸作用。但是动物的生殖研究不一定总能预测人类的反应。

非致畸性影响

已知非甾体抗炎药对胎儿心血管系统的影响（动脉导管未闭），奸娠期间（特别是在妊娠晚期）避免使用。妊娠 17 天后，大鼠口服 15 mg/kg 酮咯酸氨工三醇片（相当干人类 AUC 的 0.14 倍）造成难产和较高幼仔死亡率。

没有足够及严格的奸娠妇女用药研究，因此妊娠期间仅在对胎儿的潜在利益大干潜在风险时，可给予酮咯酸氨丁三醇。

临产和分娩

酮咯酸氨丁三醇抑制前列腺素合成，对胎儿循环不利，且抑制宫缩，从而增加子宫出血的风险，故分娩时禁用。

对生殖的影响

如同已知的抑制环氧合酶/前列腺素合成的药物，酮咯酸氨下三醇可能损害生殖能力，所以不推荐用于正学试怀孕的妇女：对于怀孕困难，或者正在进行不孕不育监测的妇女，可以考虑暂停使用酮咯酸氨丁三醇。

哺乳期

来自一个发表的包含 10 位产后 2-6 天的哺乳期妇女的研究的有限数据表明乳汁中酮咯酸浓度低，其中 4 位检测不到酮咯酸（低于 5 ng/mL）。人类单次口服 10 mg 酮咯酸氨丁三醇后，乳汁中最大浓度为 7.3 ng/mL，最大乳汁一血浆比率为 0.037。服药 1 天后（每 6 小时 10 mg），最大浓度为 7.9 ng/mL，最大乳汁-血浆比率为 0.025。假设母亲体重 60 kg，新生儿每日摄入 400-1000 ml 人乳，则其日最大暴露量为 0.00263 mg/kg/天，相当于母体剂量的 0.4%。

哺乳期妇女使用酮咯酸需要慎重。现有信息没有显示在哺乳期的婴儿中出现任何具体的不良反应，但是要叮嘱患者如发现任何不良反应，应联系其婴儿保健医生。

对酮咯酸氨丁三醇过敏的患者禁用。

活动性消化性溃疡、近期胃肠道出血或穿孔、以及有消化性溃疡或冒肠道出血病史的患者禁用。

使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后发生哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者禁用。罕见的对非甾体类抗炎药严重讨敏而导致死亡的情况已有报道。

禁用于大手术前的预防性镇痛，以及需紧急止血的手术中。禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。

晚期肾脏功能损伤以及因血容量减少具有肾功能衰竭危险的患者禁用。

因酮咯酸氨丁三醇具有前列腺素合成的抑制作用，可能对胎儿循环产生不良影响，并可抑制子宫收缩，可能增加子宫出血的风险，故禁用于产妇。

酮咯酸氨丁三醇可抑制血小板功能，怀疑或确认脑血管出血、出血倾向、止血不完全以及出血风险高的患者禁用。

由于非甾体抗炎药产生的严重副作用有累积的可能，故本品禁用于目前正在使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的患者。

禁忌与丙磺舒联合使用。

禁忌与己酮可可碱联合使用。

因含有乙醇，本品禁用于椎管内（鞘内或硬膜外）给药。

出血：

前列腺素在止血中具有重要作用，非甾体抗炎药可影响血小板聚集，故有凝血功能障碍的患者应慎用酮咯酸氨丁三醇，使用时需任细监测。使用抗凝药(如肝素或双香豆素衍生物)的患者可增加出血并发症的风险，因此这类患者应慎用。酮咯酸氨丁三醇与低剂量肝素（每 12 小时 2500-5000 单位）、华法林、葡聚糖联合使用的研究有限，但也可能增加出血风险，因此应认真权衡利弊，使用时需极其谨慎。应密切监测正在接受对止血有影响的治疗的患者。

在上市后研究中，术后血肿和伤口出血的其它迹象可能与围手术期使用酮咯酸氨丁三醇注射液有关。因此应避免围手术期使用，术后止血关键期使用需谨慎。

肾脏影响

非甾体类抗炎药长期使用可导致肾髓质坏死和其它肾脏损伤。肾脏毒性也可见于肾前列腺素代偿性维持肾脏灌注的患者。在这些患者中非甾体类药物可能导致剂量依赖性前列腺素合成减少，继而出现肾血流减少导致肾功能失代偿。有肾功能损伤、心衰、肝功能损伤、服用利尿剂和 ACE 抑制剂以及老年患者属于高危人群。停用非甾体抗炎药后通常可恢复到治疗前水平。

酮咯酸氨丁三醇及其代谢产物主要通过肾脏清除，肌酐清除率降低的患者，药物的清除可能降低。故肾功能损伤患者应慎用，并密切随访。有急性肾衰、间质性肾炎、肾病综合征的报道。

肾功能损伤：

酮咯酸氨丁三醇禁用于肌酐水平提示终末期肾功能损伤的患者。因酮咯酸氨丁三醇可有效抑制前列腺素合成，故肾脏功能损伤或有肾病病史的患者慎用。潜在肾功能不全的患者发生急性肾功能失代偿或肾衰的风险增加，所以这些患者使用酮咯酸氨下三醇前需权衡利弊。

过敏样反应：

与其它非甾体类抗炎药一样，过敏样反应可发生于未曾使用过酮咯酸氨丁三醇的患者。本品不应用于有阿司匹林三联征的患者，阿司匹林三联征通常发生在有鼻炎、伴或不伴有鼻息肉或在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药后出现过严重的、潜在致死的支气管痉挛的哮喘患者。发生过敏样反应的患者应紧急求助。

正如其他的 NSAIDs，之前没有接触布洛芬的患者可能会产生过敏性反应。布洛芬注射液禁用于有阿司匹林的患者。这一综合症是哮喘患者的特有症状，鼻炎患者或者患者在服用阿司匹林或其他 NSAIDs 后有严重、潜在致命的支气管痉挛时就表现出这一症状[见禁忌]。

心血管影响

心血管栓塞事件

针对多种选择性或非选择性非甾体抗炎药持续达 3 年的临床试验显示这些药物可能引起可能导致死亡的严重心血管血栓事件、心肌梗死和休克的风险增加。所有非甾体类抗炎药，包括 COX-2 选择性和非选择性，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者风险可能更高。为使心血管事件的潜在风险最小化，应采用最短治疗时间和最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应警惕此类事件的发生。应告知患者严重心血管事件的症状和/或体征，以及如果发生应采取的措施。

没有一致性的证据表明阿司匹林与非甾体抗炎药联用可降低严重心血管栓塞事件风险的增加。同时使用阿司优林和非甾体类药物可增加亚重曾肠道事件的风险。2 个冠状动脉搭桥术后子 COX-2 选择性非甾体药物镇痛治疗 10-14 天的大型对照临床试验显示心肌梗死和休克发生率增加。

高血压

包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体药物可导致新发高血压或原有高血压加重，任何一种情况均可导致心血管事件发生率增加。服用噻嗪类或袢利尿剂的患者服用非甾体类抗炎药可能会影响这些药物的疗效。高血压患者应慎用包括酮咯酸氨工三醇在内的非甾体抗炎药。在开始非甾体抗炎药治疗以及整个治疗过程中，应密切监测血压。

充血性心衰和水肿

临床研究中有体液潴留、水肿、NaCl 潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高的报道。故心衰、高血压或有相似情况的患者应慎用。

皮肤反应

包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体抗炎药可导致严重的皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症，可导致死亡。这些亚重事件可能在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮疹或过敏反应的其他征象时应停用本品。

妊娠：

妊娠晚期时，与其它非甾体抗炎药类似，可能造成动脉导管过早闭合，故应避免使用本品。

注意

一般情况

酮咯酸氨丁三醇不能用于替代糖皮质激素或治疗肾上腺皮质功能不全。糖皮质激素突然停药可能导致病情加重。长期使用糖皮质激素治疗的患者如决定停用，应缓慢减量。

酮咯酸氨丁三醇降低炎症的药理活性可能减弱对非感染性伴有疼痛的并发症的诊断效能。

对肝脏的影响：

肝功能损伤或有肝病病史的患者慎用。高达 15% 的服用包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体抗炎药患者可能出现一项或多项肝功能检测值升高。继续治疗这些实验室异常可能发生进展、不变或呈一过性。非甾体抗炎药临床试验中，1% 的患者报道有 ALT 或 AST 升高（超过正常上限的 3 倍或以上）。另外，有罕见的严重肝脏反应的报道，包括黄疸和致命的爆发性肝炎、肝坏死或肝功能衰竭。

使用酮咯酸氨丁三醇时，有症状和/或体征提示肝功能损伤或肝功能检测异常的患者应评估严重肝脏反应发展的证据。如临床症状和体征与肝脏疾病发展相吻合，或者出现全身性体征（如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等），应停用本品。

对血液系统的影响：

服用非甾体抗炎药，包括酮咯酸氨丁三醇，可能出现贫血。这可能与体液潴留、消化道隐匿性出血或严重出血或不完全清楚的对红细胞生成的作用有关。长期使用包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体药物的患者，如果出现贫血症状或体征，应检查血红蛋白或红细胞压积。与阿司匹林不同，酮咯酸氨工三醇对血小板功能影响小、持续时间短、可逆。有凝血功能障碍或使用抗凝药物的患者血小板功能可能受影响，使用酮咯酸氨丁三醇时需仔细监测。

已有哮喘

哮喘患者可能出现阿司匹林过敏样哮喘。使用阿司匹林的患者出现阿司匹林过敏样哮喘与严重支气管痉挛有关，可能致死。已有报道在这些对阿司匹林过敏的患者中，存在与其它非甾体抗炎药的交叉反应，包括支气管痉挛，因此酮咯酸氨丁三醇不能用于对阿司匹林过敏的患者，对于已有哮喘的患者应慎用。

患者须知

酮咯酸氨丁三醇为强效非甾体抗炎药，可能产生胃肠道出血或肾衰等严重不良反应，可能需要住院，甚至死亡。

医师使用本品时应告知患者或其监护人使用酮咯酸氨丁三醇的潜在风险。建议患者不要将酮咯酸氨丁三醇片给予家人或随意丢弃。切记酮咯酸氨丁三醇在成人的治疗时间不应超过 5 天。不适用于儿童患者。在开始使用非甾体药物前和使用过程中，应告知患者以下信息。也应鼓励患者阅读每个非甾体抗炎药的用药指南。

1. 与其它非甾体药物一样，酮咯酸氨工三醇可能导致严重心血管不良反应，如心肌梗死或休克，可能住院或死亡。严重心血管事件可能没有征兆而发生，患者应数惕胸痛、气促、乏力、口齿不清的症状和体征:当有任何体征或症状时，应咨询医生。应告知患者随访的重要性。

2. 与其它非甾体药物一样，酮咯酸氨丁三醇可能导致胃肠道不适以及罕见的严重胃肠道不良反应，如溃疡和出血，可能导致住院或死亡。严重胃肠道溃疡和出血可能没有征兆而发生，患者应警惕溃疡和出血的症状和体征：当有上腹疼痛、消化不良、黑便、呕血的体征或症状时，应咨询医生。应告知患者随访的重要性。

3. 与其它非甾体类抗炎药一样，酮咯酸氨丁三醇可能导致严重皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症，可能导致住院或死亡。严重皮肤反应可能没有征兆而发生，患者应警惕皮疹、水疱、发热或其它如瘙痒之类的过敏症状；当有任何体征或症状时，应咨询医生。如有皮疹时尽快联系医生，医生应建议患者停药。

4. 患者应报告无法解释的体重增加或水肿的症状或体征。

5. 应告知患者预示肝毒性的症状和体征（如恶心、乏力、嗜睡、皮肤瘙痒、黄疸、右上腹压痛、“流感样”症状）。如出现这些情况，应停药并立即接受治疗。

6. 应告知患者过敏反应的体征（如呼吸困难、面部或喉头水肿）。如发生，应紧急就医。

7. 与其它非甾体抗炎药一样，酮咯酸氨丁三醇可能造成动脉导管过早闭合，故妊娠晚期应避免使用本品。

据国外文献报道：

酮咯酸氨丁三醇是由[-]S 和[ + ]R 异构体组成的消旋体，S 构型具有镇痛活性。

静注、肌注和口服药代动力学的比较

静注、肌注和口服的药代动力学比较见下表。成人口服、肌注的生物利用度与静注相同。

线性

成人单次口服、肌注或静注推荐剂量范围内的酮咯酸氨丁三醇，消旋体的清除不变。这提示，成人单次和多次口服、肌注和静注推荐剂量，其药代动力学呈线性。加大给予的推荐剂量，游离和结合的消体浓度随之呈比例增加。分布

单次给予酮咯酸氨丁三醇，完全分布后的平均表观分布容积（Vβ）约为 13L。

酮咯酸氨丁三醇消旋体的蛋白结合率高（99%）。然而，血药浓度高达 10mcg/ml 时仅有约 5% 与白蛋白结合。因此，超过治疗范围，每个对映体的未结合部分是恒定的。血清白蛋白降低会导致游离药物浓度增加。酮咯酸氨丁三醇可从人类乳汁中分泌。

代谢

酮咯酸氨丁三醇主要经肝脏代谢。代谢产物为母药羟基化和共轭形式。代谢产物和一些原型药物从尿液排泄。

排泄

酮咯酸及其代谢产物经肾脏排泄。占给药剂量大约 92% 的药物经肾脏随尿液排出，其中 40% 为代谢物，60% 为酮咯酸原形物。还有大约 6% 随粪便排泄。

1 项 10 mg 酮咯酸氨丁三醇单次给药试验（n = 9）证实，S 对映体的清除比 R 对映体快 2 倍，其清除与给药途径无关。这意味着 S/R 的血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在人体内 R 构型几乎不能转换为 S 构型。

酮咯酸氨工三醇 S 异构体的半衰期约为 2.5 小时（SD±0.4），R 异构体的半衰期约为 5 小时（SD±1.7）。在另外的试验中，消旋体的半衰期在 5-6 小时范围内。

蓄积

本品在健康人群（n = 13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔 6 小时静注给药一次，连续 5 天，C_max在第 1 天和第 5 天无明显差异。谷值在第 1 天为 0.29mcg/ml（SD±0.13），在第 6 天为 0.55mcg/ml（SD±0.23）。在第 4 次给药后即可达到稳态血药浓度。

尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物蓄积的研究报道。

特殊人群的药代动力学

老年患者

仅根据单剂量给药研究数据，与年轻健康受试者（24-35 岁）比较，老年人（65-78 岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期由 5 小时延长至 7 小时（见下表）。两组人群的 C_max几乎无差异（老年人为 2.52mcg/ml±0.77，年轻人为 2.99mcg/ml±1.03）。

儿童患者

数据有限。给予 10 名 4-8 岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5 mg/kg），半衰期为 5.8±1.6 小时（3.5-10 小时），平均清除率为 0.042±0.01L/h/kg，终末期分布容积（Vβ）为 034±0.12 L/kg，稳态分布容积（Vss）为 0.26±0.08 L/kg。儿患者酮咯酸的分布容积和清除率高于成年患者（见上表）。尚无儿科患者肌注酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。

肾功能不全

仅根据单剂量给药研究数据，肾功能损伤患者酮咯酸氨工三醇平均半衰期为 6-19 小时，与其肾功能损伤程度有关。老年和肾功能损伤人群的酮咯酸氨丁三醇总清除率与肌酐清除率不相关（r = 0.5）。

肾病患者与健康受试者比较，各对映体的 AUC_∞均增加约 100%。S 对映体的分布容积翻倍，R 对映体增加约 1/5。酮咯酸氨丁三醇分布容积的增加意味着未结合部分的增加。

健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇对映体的 AUC_∞比率相似，说明患者和健康受试者体内的对映体排泄是没有选择性的（见下表）。

肝功能不全

7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC_∞和 C_max值与健康受试者相比较没有明显不同（见下表）。

种族

尚无确切研究。

遗传毒性：酮咯酸氨丁三醇 Ames 试验、程序外 DNA 合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性：雄性和雕性大盘分别经口给予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg（人 AUC 的 0.9 倍）和 16 mg/kg（人 AUC 的 1.6 倍）对生育力未见损害。家象和大扇在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨下三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见胎仔致畸作用。大器产期经口给予酮咯酸氨下三醇 1.5 mg/kg（人 AUC 的 0.14 倍）引起难产，幼仔死亡率较高。

致癌性：小鼠经口给予酷咯酸氨三醇 2 mg/kg/天连续 18 个月，大鼠经口给予 5 mg/kg/天连续 24 个月，未见致癌性。

天津红日药业股份有限公司