天疏（佐米曲普坦片）

2.5 mg

佐米曲普坦是一种选择性 5-HT_IB/ID受体激动剂。通过激动颅内血管（包括动静脉吻合处）和三叉神经系统交感神经上的 5-HT_IB/ID受体，引起颅内血管收缩并抑制前炎症神经肽的释放。

佐米曲普坦口服后吸收迅速，1 小时内可达血药浓度峰值的 75%，随后血浆浓度维持 4-6 小时。母体化合物的平均绝对生物利用度大约为 40%。有一种活性代谢产物 N-去甲基代谢物，也是一种 5HT_ID激动剂。动物试验结果表明，其效能为佐米曲普坦的 2-6 倍。健康成人给予单剂量佐米曲普坦后，在 2.5-50 mg 剂量范围内，佐米曲普坦及其活性代谢物的曲线下面积及血药浓度峰值均与剂量成正比例。佐米曲普坦吸收不受食物的影响。

佐米曲普坦主要经肝脏生物转换，然后代谢物从尿中排泄。三种主要代谢产物为：吲哚乙酸（血浆及尿中主要的代谢物）、N-氧化物及 N-去甲基代谢物。N-去甲基代谢物有活性，其它代谢物无活性。N-去甲基代谢物的血浆浓度大致为母体药物的一半；因此，预计其有助于本药的治疗作用。口服单次剂量的 60% 以上由尿中排泄（主要为吲哚乙酸代谢物），另约 30% 以母体化合物原形由粪便排泄。本品肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。

本品血浆蛋白结合率低（大约为 25%），平均清除半衰期为 2.5-3hr，其代谢物的半衰期也类似，提示它们的清除受转换速率的限制。中度至重度肾脏损害的患者与健康受试者相比较，尽管母体化合物及其活性代谢物的曲线下面积仅有轻度的增高（分别为 16% 及 35%），半衰期增长，但佐米曲普坦及其代谢物的肾脏清除率却降低了（7-8 倍）。佐米曲普坦多次给药后不产生蓄积。

遗传毒性：

Ames 试验中，在代谢活化剂存在时，5 株伤寒沙门氏菌中 2 株显示有致突变作用。体外哺乳动物细胞突变试验（CHO/HGPRT）结果为阴性。体内、外人淋巴细胞试验，无论是否有代谢活化剂存在，佐米曲普坦均显示致染色体裂变作用；小鼠体内微核试验未见该作用。在非程序化 DNA 合成试验中也未显示有遗传毒性。

生殖毒性：

雄、雌性大鼠交配前到着床期间给予佐米曲普坦，剂量达 400 mg/kg/日（该剂量下的暴露量约为人最大推荐剂量 10 mg/日下的 3000 倍），未显示对生育力的损害。

大鼠和家兔的生殖毒性研究中，怀孕动物口服给予佐米曲普坦可导致胚胎死亡和胎仔异常。器官形成期孕鼠口服佐米曲普坦 100、400 和 1200 mg/kg/日（母体血浆暴露量分别约为人每日最大推荐剂量 10 mg 下的 280、1100 和 5000 倍），导致剂量相关的胚胎死亡率增加，高剂量时具有统计学意义。高剂量产生母体毒性，表现为妊娠期间母体体重增长减少。在一项相似的家兔试验中，母体毒性剂量 10 和 30 mg/kg/日（母体血浆暴露量相当于人接受最大日推荐剂量 10 mg 暴露量的 11 和 42 倍）时，胚胎死亡率增加。30 mg/kg/日剂量时，观察到胎仔畸形（胸骨融合、肋骨异常）和变异（主要血管变异、肋骨骨化方式不规则）发生率增加。3 mg/kg/日为无作用剂量（相当于 10 mg 剂量时人的暴露量）。雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳期给予佐米曲普坦，在母体毒性剂量 400 mg/kg/日（为人体暴露量的 1100 倍）时发现子代肾盂积水发生率增加。

哺乳大鼠给予佐米曲普坦后 1 小时，乳汁中药物水平与母体血浆水平相当，4 小时为血浆水平的 4 倍。

致癌性：

在大、小鼠上进行了佐米曲普坦灌胃给药剂量达 400 mg/kg/d 的致癌性研究。雌、雄小鼠给药期限分别为 92 周和 85 周，最高剂量下的暴露量（原型药物血浆 AUC）约为人单次服用 10 mg（最大日推荐剂量）时的 800 倍，结果佐米曲普坦对肿瘤发生率没有影响。大鼠试验中，对照、低剂量、中剂量组大鼠给药 104-105 周，高剂量组由于过高死亡率，给药 101 周（雄性）和 86 周（雌性）后处死，结果仅在 400 mg/kg/日（约为人服用 10 mg 后暴露量的 3000 倍）组出现雄性大鼠甲状腺滤泡细胞增生和甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。