泰嘉（硫酸氢氯吡格雷片）

25 mg（按 C₁₆H₁₆ClNO₂S 计）

1. 对本品活性物质或本品任一成份过敏。 

2. 严重的肝脏损害。 

3. 出血患者（血友病、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等）[有可能加重出血]。

药效学特性 

药物治疗分类：血小板聚集抑制剂，不包括肝素，ATC 编号：BO1AC-04 

氯吡格雷是前体药物，其代谢产物之一是血小板聚集抑制剂。氯吡格雷必须通过 CYP450 酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板 P2Y12 受体的结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPIIb/IIIa 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。由于结合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命（大约为 7-10 天）受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。通过阻断释放的 ADP 诱导的血小板活化聚集途径也可抑制除 ADP 以外的其它激动剂诱导的血小板抑制。

由于活性代谢物通过 CYP450 酶形成，部分 CYP450 酶是多态性的或受其他药物抑制，因此不是所有患者都将获得充分的血小板抑制。

氯吡格雷 75 mg，每日一次人体重复口服给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在 3-7 天达到稳态。在稳态时，每天服用氯吡格雷 75 mg 的平均抑制水平为 40%-60%，一般在中止治疗后 5 天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。

每天单次和多次口服 75 mg，氯吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血浆浓度在给药后大约 45 分钟达到高峰（单次口服 75 mg 后大约为 2.2-2.5 ng/mL）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有 50% 药物被吸收。

分布 

体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物（无活性）与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别为 98% 和 94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。

代谢 

氯吡格雷主要由肝脏代谢。氯吡格雷的体内和体外代谢通过两条主要代谢途径进行：一条途径由酯酶介导，通过水解作用代谢为无活性的酸衍生物（85% 的循环代谢物），另一条途径由多种细胞色素 P450 介导。氯吡格雷首先被代谢为 2-氧基-氯吡格雷中间代谢物。2-氧基-氯吡格雷中间代谢物随后被代谢形成活性代谢物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在体外，该代谢途径由 CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2 和 CYP2B6 介导。在体外被分离的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地与血小板受体相结合，从而抑制血小板聚集。

单次 300 mg 氯吡格雷负荷剂量给药后活性代谢产物的 C_max是 75 mg 维持剂量给药 4 天后的 2 倍。C_max约出现于给药后 30-60 分钟。

消除 

人体口服¹⁴C 标记的氯吡格雷以后，在 120 小时内约 50% 由尿液排出，约 46% 由粪便排出。单剂量口服氯吡格雷 75 mg 后，氯吡格雷半衰期为 6 小时，活性代谢产物的半衰期约为 30 分钟。单次和重复给药后，循环中非活性代谢产物（无活性）的消除半衰期为 8 小时。

遗传药理学 

CYP2C19 参与活性代谢产物和中间代谢产物 2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用（后者通过体外测定血小板聚集率来衡量）随着 CYP2C19 基因型的不同而有差异。

CYP2C19*1 等位基因与完整的功能代谢型相对应，而 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 等位基因则为功能缺失。CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 等位基因在白人中占慢代谢型等位基因的 85%，在亚洲人中占 99%。其他与慢代谢型有关的等位基因包括 CYP2C19*4、* 5、* 6、*7 和*8，但这些更少见。慢代谢型患者携带两个如上所述的功能缺失型等位基因。已报告的 CYP2C19 慢代谢基因型的分布频率分别为白人约 2%，黑人约 4%，中国人约 14%。现存检测患者 CYP2C19 基因型的方法。

在一项 40 名健康受试者中进行的交叉试验中，共设 4 个 CYP2C19 代谢型受试者组（超快代谢，快代谢，中间代谢，慢代谢），每组各纳入 10 名受试者，评价各组受试者的药代动力学特征和抗血小板功能，给药方案如下：首剂 300 mg 及随后 75 mg/天；首剂 600 mg 及随后 150 mg/天；两种方案的给药时间均共计 5 天（稳态）。在超快、快和中间代谢型受试者之间没有观察到氯吡格雷活性代谢物血药浓度和平均血小板聚集抑制率（IPA）数据的明显差异。慢代谢者中的活性代谢物血药浓度比快代谢者低 63%-71%。在以 300 mg/75 mg 方案给药后，慢代谢者中的抗血小板作用降低，其平均 IPA（5μM ADP）为 24%（24 小时）和 37%（第 5 天），而快代谢者中的 IPA 为 39%（24 小时）和 58%（第 5 天），中间代谢者中的 IPA 为 37%（24 小时）和 60%（第 5 天）。接受 600 mg/150 mg 给药方案的慢代谢型受试者，活性代谢物血药浓度高于接受 300 mg/75 mg 给药方案。此外，接受 600 mg/150 mg 给药方案的受试者 IPA 为 32%（24 小时）和 61%（第 5 天），高于接受 300 mg/75 mg 给药方案的慢代谢型受试者的数值。在接受 600 mg/150 mg 的慢代谢型受试者，测定其活性代谢产物血药浓度和 IPA 数值，可达到接受 300 mg/75 mg 的其他代谢型受试者水平。目前对于慢代谢型患者，尚缺乏临床终点研究以帮助确定该患者人群的适合剂量及给药方案。

一个包括 6 项共 335 例使用氯吡格雷治疗的患者在稳态下的 Meta 分析显示了与上面相似的结果：与快代谢者相比，中间代谢者活性代谢物暴露降低 28%，慢代谢者降低 72%；同时血小板聚集抑制（5μm ADP）也降低，与快代谢者的 IPA 差异分别为 5.9% 和 21.4%。

尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果以评价 CYP2C19 基因型对接受氯吡格雷治疗的患者临床结局的影响。但是有一些回顾性分析结果评价携带不同基因型患者接受氯吡格雷治疗后临床结局的变化：CURE（n = 2721），CHARISMA（n = 2428），CLARITY-TIMI 28（n = 227），TRITON-TIMI 38（n = 1477），ACTIVE-A（n = 601）；还有一些已发表的队列研究。

在 TRITON-TIMI38 和 3 项队列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中间代谢和慢代谢型患者的分析中，观察到心血管事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）或支架血栓形成的发生率高于快代谢型患者。

在 CHARISMA 和一项队列研究（Simon）中，只在慢代谢型患者中观察到事件发生率高于快代谢型患者。

在 CURE、CLARITY、ACTIVEA 和一项队列研究（Trenk）中，不同 CYP2C19 代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。

这些分析的受试者数量可能不足以检测出慢代谢型患者的临床终点差异。

特殊人群 

氯吡格雷活性代谢物在这些特殊人群中的药代动力学尚不清楚。 

肾功能损伤：氯吡格雷 75 mg 每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率 5-15 mL/min）与健康受试者相比，对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷 75 mg 的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。

肝功能损伤：重度肝功能损伤患者在每日口服氯吡格雷 75 mg，重复 10 天后，对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制作用与在健康受试者中观察到的相似。两组中平均出血时间延长程度也相似。

种族：表现为 CYP2C19 中间代谢型和慢代谢者的基因型随种族/族裔的不同而各异（参见遗传药理学）。根据现有的文献报道，评估 CYP2C19 基因型提示临床终点事件的临床意义，在亚洲人群中可参考的数据很有限。

在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用 75 mg/天氯吡格雷获得暴露量的 25 倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。

大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎、胃溃疡和/或呕吐）。以每天高达 77 mg/kg 的剂量，小鼠服用 78 周，大鼠服用 104 周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天 75 mg）高 25 倍。

经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。

氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或间接作用。