文迪雅（马来酸罗格列酮片）

NYHA 分级为Ⅲ和Ⅳ级的心衰患者禁用本品（详见【注意事项】）。

本品禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者。

本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性，强效激动剂。人类的 PPAR 受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏，脂肪和肌肉组织中。本品激活 PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成，转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖(FPG)和 HbAIc 的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和 C 肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达 52 周。

2 型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在 2 型糖尿病的动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降）中得到显示。可有效地降低 ob/ob 肥胖小鼠、db/db 糖尿病小鼠和 fa/fa Zucker 肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓 db/db 小鼠和 Zucker 肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛紊调控的葡萄糖转运因子 GLUT-4 的基因表达增加。本品不会使 2 型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度(C_max)与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加（见表 13），消除半衰期为 3～4 小时，与剂量无关。

本品的绝对生物利用度为 99%。血药浓度达峰时问(T_max)为 1 小时。进食不改变本品的 AUC 值，但可引起 C_max下降约 28% 及 T_max延迟至 1.75 小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。

群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积(Vss/F)大约为 17.6 升(±30%)。

约 99.8% 的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为 N-脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合。文献显示，在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故它们对胰岛素敏感性的作用甚微。

体外研究表明，本品主要经细胞色素 P₄₅₀同工酶 CYP2C8 代谢，很小部分经 CYP2C9 代谢。10 位健康志愿者的研究表明吉非贝齐（CYP2C8 抑制剂）600 mg 每日二次，可增加罗格列酮稳态系统暴露 2 倍。已证明其他 CYP2C8 抑制剂可适度地增加罗格列酮系统暴露量（参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】）。

10 位健康志愿者的研究表明利福平（CYP2C8 诱导剂）每日 600 mg，可使罗格列酮的系统暴露量减少 65%（参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】）。

22 位牛皮癣成年患者药物相互作用试验表明多次口服罗格列酮（8 mg 每日一次，连续 8 天）对氨甲蝶呤（每周一次口服剂量 5 至 25 mg）药代动力学的影响，与单用相同剂量的氨甲蝶呤比较，服用罗格列酮 8 天后氨甲蝶呤 C_max和 AUC_0-inf。分别升高 18%（90%CI；11-26%）和 15%（90%Cl：8-23%）。

口服或静脉给予[¹⁴C]马来酸罗格列酮后，约 64% 从尿中排出，约 23% 从粪便中排出。[¹⁴C]相关物质的血浆半衰期范围为 103-158 小时。

2 型糖尿病患者群体药代动力学：共 642 名男性和 405 名女性 2 型糖尿病患者（年龄 35-80 岁）参加了三项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明本品的药代动力学参数不受年龄，种族，吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重的增加而增加。若患者体重在 50-1 50 公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于 1.7 倍和 2.3 倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低 15%。

年龄：群体药代动力学分析结果表明（716 名受试者年龄小于 65 岁；331 名受试者大于 65 岁），本品的药代动力学不受年龄的影响。

性别；群体药代动力学分析结果表明，相同体重下，女性患者（405 人）的平均口服清除率较男性患者（642 人）低大约 6%。

本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。

单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点 PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调。

肝损害患者：与健康受试者相比，伴中，重度肝脏疾患（Child-Pugh B/C 级）的 2 型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(C_max)和 AUC_0-inf分别增加了 2 和 3 倍，且消除半衰期亦延长 2 小时。

若 2 型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的 2.5 倍）时，则不应服用本品。（详见【注意事项】章）。

肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。

种族：对白种人.黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。儿童使用：根据仅有的一项包括 96 名儿童患者的临床试验中的少数数据，用群体药代动力学分析的方法，确定了罗格列酮在儿童患者中的药代动力学参数，这项试验包括 33 名男性，63 名女性，年龄 10-17 岁（体重 35-178.3 kg）。罗格列酮的群体平均 CL/F 和 V/F 分别为 3.15L/hr 和 13.5L。CL/F 和 V/F 的该估计值与以前一项成年人群体分析中的典型参数估计值相符。

动物毒性：本品小鼠，大鼠，犬给药剂量分别为 3 mg/kg/日，4 mg/kg/日和 2 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 5.22 和 2 倍）时，均发现心脏重量增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

遗传毒性：体外细菌基因致突变试验，体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外 DNA 合威试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴癌体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加（约 2 倍）。

生殖毒性：本品剂量达 40 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 116 倍），对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期（剂量 2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 20 倍），降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 200 倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在 0.2 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 3 倍）剂量下，未见到上述改变。本品剂量为 0.6 和 4.6 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 3 和 15 倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中，晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达 3 mg/kg/日和 100 mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 20 和 75 倍）时，未见致畸作用。大鼠给药 3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠，家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为 0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下 AUC 的 4 倍。幼年雌性大鼠从生后 27 天开始给予 40 mg/kg/d 罗格列酮，一直用到性成熟（约相当于人用每天最大推荐剂量下 AUC 的 68 倍），罗格列酮可减少子宫的胚胎植入数量和活产后代的数量。无作用剂量水平为 2 mg/kg/d（约相当于人用最大推荐剂量下 AUC 的 4 倍）。对出生前和出生后的存活率或生长情况没有影响。

致癌性：小鼠掺食给予本品 2 年，剂量为 0.4，15 和 6 mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 12 倍），未见致癌作用，但在 1.5 mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品 2 年，剂量为 0.05，0.3 和 2 mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 10 倍（雄性）和 20 倍（雌性）]，在 0.3 mg/kg/日和更高剂量下（相当于人口服最大推荐剂量下 AUC 的 2 倍），可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。