积华固松（利塞膦酸钠片）

35 mg（以C₇H₁₀NNaO₇P₂·计）。

对以下患者禁用：

1. 对本品及其辅料过敏者。有报道出现血管神经性水肿、全身皮疹和大疱性皮肤反应，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症；

2. 低钙血症患者；

3. 不能保持站立或端坐至少 30 分钟者；

4. 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或失弛缓症。

药理作用

利塞膦酸钠为骨吸收抑制剂，可与骨中的羟基磷灰石晶体结合。在细胞水平，利塞膦酸钠可抑制破骨细胞。降低破骨细胞的骨再吸收活性（如，减少皱褶膜），这些破骨细胞通常粘附在骨表面。大鼠、犬、小型猪的骨组织形态学分析显示，利塞膦酸钠可降低骨转换（活化频率，即骨再建位点被活化的速率）和骨再建位点的骨吸收。

骨毒性和/或药理作用

在卵巢切除的大鼠和小型猪体内，利塞膦酸盐具有强效的抗破骨细胞、抗骨再吸收作用。大鼠、小型猪每日经口给予利塞膦酸盐，剂量分别达人推荐剂量 5 mg 的 4 倍、25 倍（以体表面积计）时，可致骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度增加与骨生物力学强度呈正相关，对骨结构和骨矿化未见不良影响。犬经口给予利塞膦酸盐，剂量为人日用剂量 5 mg 的 0.5 至 1.5 倍时（以体表面积计），可在骨再建单元水平上促进骨平衡。

犬经口给予利塞膦酸盐，剂量约为人日用剂量 5 mg 的 5 倍时（以体表面积计），可延迟桡骨骨折的愈合，该作用与其它双膦酸盐类药物的特点相似，在约为人日用剂量的 0.5 倍（以体表面积计）时未见该作用。

Schenk 大鼠试验中，成长期大鼠给予利塞膦酸盐，最高剂量约为该动物模型起效剂量 1.5 μg/kg/天的 3500 倍，约为人日用剂量 5 mg 的 800 倍，骨骺组织学检查未见利塞膦酸盐干扰骨矿化，提示利塞膦酸钠在治疗剂量时不太可能诱导骨软化。

据国外文献报道，利塞膦酸钠片的药代动力学特点如下：

吸收

利塞膦酸钠片口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间（Tmax）约为服药后 1 小时。在一定剂量范围内（单剂量给药：2.5-30 mg、多剂量给药：2.5-5 mg），吸收率不呈剂量依赖性。每天给药时在 57 天内可观察到血清稳态。30 mg 片剂的平均绝对口服生物利用度为 0.63%（90% CI：0.54%-0.75%），并与溶液剂相似。

食物的影响

和空腹状态下（给药前 10 小时或之后 4 小时不摄入食物或饮料）相比，早餐前 0.5 小时给药，利塞膦酸钠片30 mg 剂量（10 mg 片，3 片）的吸收程度下降了 55%。早餐前 1 小时给药相比空腹状态下给药，吸收程度降低了 30%。早餐前 0.5 小时或晚餐后 2 小时给药吸收程度相似。因此在早餐前至少 30 分钟给药，本品最有效。

分布

人体平均稳态分布容积为 13.8L/kg。人血浆蛋白结合率约为 24%。大鼠和犬通过静脉给予单剂量[¹⁴C]利塞膦酸盐，约 60% 分布到骨骼中，其余经尿液排泄。大鼠经口多次给药后，大约有 0.001%-0.01% 的本品分布到软组织。

代谢

本品在体内无明显代谢。

排泄

在年轻健康受试者中，约一半的吸收量在 24 小时内随尿排出，85% 的静注剂量在 28 天内经尿排出。本品平均肾清除率为 105 mL/min（CV = 34%），平均总清除率为 122 mL/min（CV = 19%），二者差异主要为非肾脏清除或骨吸收。肾清除率与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。未吸收的药物以原型随粪便排出。在绝经后骨质疏松症妇女中，本品终末半衰期为 561 小时，平均肾清除率为 52 mL/min（CV = 25%），平均总清除率为 73 mL/min（CV = 15%）。

特殊人群的药代动力学

儿童：利塞膦酸钠片不适用于儿童。

性别：利塞膦酸钠片的口服生物利用度和药代动力学无明显性别差异。

老年患者：老年患者（＞60 岁）与年轻患者的生物利用度、药物体内分布和排泄相似，因而无需调整剂量。

种族：种族间的药代动力学差异尚未研究。

肾功能不全：利塞膦酸钠片主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为 30 mL/min 的患者，利塞膦酸钠片的肾清除率约减少 70%。严重肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）的患者慎用本品。肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 的患者不需要调整剂量。

肝功能不全：利塞膦酸钠片在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。由于利塞膦酸盐不被大鼠、犬以及人体肝脏代谢，仅在大鼠中有少量药物（＜0.1% 的静注剂量）通过胆汁排泄。因此肝功能不全者可无需调整剂量。