瑞菲乐（马来酸阿法替尼片）

按 C₂₄H₂₅ClFN₅O₃计 20 mg；30 mg；40 mg

阿法替尼与 EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和 HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致 ErbB 信号下调。 

在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型 EGFR、或表达选择性 EGFR 外显子 19 缺失突变或外显子 21 L858R 突变（包括某些表达继发 T790M 突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制 HER2 过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型 EGFR 或 HER2，有的具有 EGFR L858R/7790M 双突变。

吸收和分布

阿法替尼口服给药后大约 2-5 小时观察到阿法替尼的最大血药浓度（C_max）。阿法替尼剂量范围从 20 mg 至 50 mg 时，平均 C_max和 AUC_0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少 50%（C_max）和 39%（AUC_0-∞）。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前 3 小时内或之后 1 小时内进餐时，观察到 AUC_τ，ss平均降低 26%。因此，在服用阿法替尼之前至少 3 小时内并且之后至少 1 小时内不应进食。（见【用法用量】和【药物相互作用】）。给予阿法替尼之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是 92%（校正的 AUC_0-∞几何平均值比值）。

在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是 95%。

代谢和排泄

阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。

给予 15 mg 阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收 85.4% 的剂量，尿液中可回收 4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的 88%。表观终末半衰期是 37 小时。阿法替尼在多次给药后 8 天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积 2.77 倍（AUC）和 2.11 倍（C_max）。

肾功能损害

阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足 5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究阿法替尼的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量（见“特殊人群的群体药代动力学分析”和【用法用量】）。

肝功能损害

阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼 50 mg 单次给药后，轻度（ChildPughA 级）或中度（ChildPughB 级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的（见“特殊人群的群体药代动力学分析”）。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量（见【用法用量】）。尚未在严重（ChildPughC 级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学（见【注意事项】）。

特殊人群的群体药代动力学分析

在接受阿法替尼单药治疗的 927 例癌症患者（764 例 NSCLC）中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何已检测的协变量都无需调整起始剂量。

年龄

没有观察到年龄（范围：28-87 岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。

体重

相对于 1 例体重 62 kg（总体患者人群的中位体重）的患者，1 例 42 kg（第 2.5 百分位数）的患者的血浆暴露量（AUC_τ，ss）增加 26%，1 例 95 kg（第 97.5 百分位数）的患者减少 22%。

性别

女性患者的血浆暴露量（AUC_τ，ss，已校正体重）比男性患者高 15%。

种族

亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，927 例患者中分别有 6 例和 9 例纳入了分析）

随着肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与 CrCL 为 79 mL/min（分析的总体患者人群的中位 CrCL）的患者相比，CrCL 为 60 或 30 mL/min 的患者的阿法替尼的暴露量（AUC_τ，ss）分别增加 13% 和 42%，而 CrCL 为 90 或 120 mL/min 的患者的暴露量分别减少 6% 和 20%。

通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。

其他患者特征/内在因素

对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征/内在因素包括：ECOG 功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。

吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。

药物转运蛋白：

进行了 2 项试验来评估利托那韦（一种 P-gp 强抑制剂）对阿法替尼药代动力学的影响。在 1 项试验中，研究了利托那韦（200 mg，每日 2 次，连续 3 天）与单次 40 mg 阿法替尼同时给药或在其之后 6 小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度。与利托那韦同时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是 119%（AUC_0-∞）和 104%（C_max），当利托那韦在阿法替尼之后 6 小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是 111%（AUC_0-∞）和 105%（C_max）。在第 2 项试验中，当利托那韦（200 mg，每天 2 次，连续 3 天）在单次 20 mg 阿法替尼之前 1 小时给药时，阿法替尼的暴露量增加 48%（AUC_0-∞）和 39%（C_max）（见【用法用量】、【注意事项】，以及【药物相互作用】）。

采用利福平（一种 P-gp 强诱导剂）预先治疗（每日 600 mg，连续 7 天）可在 40 mg 阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆暴露量降低 34%（AUC_0-∞）和 22%（C_max）（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

阿法替尼对 P-gp 底物的作用

基于体外试验数据，阿法替尼是 P-gp 的一个中度抑制剂。因此阿法替尼治疗不太可能会引起其他 P-gp 底物血浆浓度的变化。

体外研究显示阿法替尼是转运蛋白 BCRP 的一个底物和抑制剂。

体外数据显示因 OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和 OCT3 转运抑制而引起阿法替尼药物-药物相互作用是不大可能的。

药物代谢酶：

CYP 酶诱导剂和抑制剂对阿法替尼的作用

体外数据显示，因伴随用药引起 CYP 酶抑制或诱导不太可能引起阿法替尼药物-药物相互作用。人体研究发现，酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约 2% 的阿法替尼剂量通过 FMO3 代谢，而 CYP3A4 依赖的 N-去甲基化量太低，无法定量检测。

阿法替尼不是 CYP 酶的抑制剂或诱导剂。因此，阿法替尼不太可能会影响其他依赖 CYP 酶的药物的代谢。

体外数据显示，因 UGT1A1 抑制引起阿法替尼药物-药物相互作用是不太可能的。

重复给药毒性试验：在经口重复给药毒性试验（大鼠给药达 26 周，小型猪给药达 52 周）中，主要毒性靶器官为皮肤（大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎）、胃肠道（大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩）和肾脏（大鼠肾乳头坏死）。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官发生药理作用介导的上皮萎缩。

遗传毒性：阿法替尼在 Ames 试验中有 1 个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应；阿法替尼在非细胞毒性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及 Muta^TM小鼠经口给药 4 周的致突变试验中结果均为阴性。 

生殖毒性：在一项生育力试验中，雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼 4、6 或 8 mg/kg。雄性大鼠在 6 mg/kg（约为推荐人用剂量每日 40 mg 时的 AUC 水平）或更高剂量下，精子数减少或无精子的发生率升高，但总体生育力未见影响；一般毒理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高，支持上述精子计数降低的结果。8 mg/kg（约为推荐人用剂量每日 40 mg 时 AUC 的 0.63 倍）剂量组雌性动物的黄体数轻度升高，并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药 4 周毒性试验中，各给药组雌性大鼠卵巢重量降低，2 周恢复期结束尚未完全恢复。 

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔给予阿法替尼 5 mg/kg（约为推荐人用剂量每日 40 mg 时 AUC 的 0.2 倍）或更高剂量，可见着床后丢失增加，出现母体毒性的动物中可见妊娠晚期流产。给药剂量为 10 mg/kg（约为推荐人用剂量每日 40 mg 时 AUC 的 0.7 倍）时，可见胎仔体重减轻，胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，16 mg/kg 剂量（约为推荐人用剂量每日 40 mg 时 AUC 的 2 倍）可见骨骼变异（包括骨化不完全或骨化延迟）和胎仔体重减轻。 

大鼠放射性研究结果显示，阿法替尼可进入乳汁，药后 1 h 和 6 h 时，乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的 80 倍和 150 倍。 

致癌性：尚未进行致癌性试验。 

光毒性：体外 3T3 光毒性检测提示阿法替尼具有光毒性。