拜万戈（瑞戈非尼片）

瑞戈非尼是细胞膜结合的和胞内的多种激酶的小分子抑制剂，这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成、肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。体外试验中，瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物 M-2 和 M-5 在临床使用浓度下均可抑制 RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1 和 CSF1R 等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成，抑制小鼠异种移植人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长，瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。

以 4 片 40 mg 的片剂给予单次口服剂量 160 mg 后，瑞戈非尼在约 3 至 4 小时达到约 2.5 mg/L 的平均血浆峰浓度。60 mg 或 100 mg 单剂量给药后，片剂与口服液的平均相对生物利用度分别为 69% 和 83%。

与高脂早餐或空腹条件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有药理活性的代谢产物（M-2 和 M-5）的浓度最高。与空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加 48%，随低脂早餐给药后增加 36%。另外与空腹相比，瑞戈非尼随低脂早餐给药后，代谢产物 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和 N-去甲基化）的暴露量较高，而随高脂饮食给药后较低。

瑞戈非尼及其主要循环代谢产物的血浆浓度曲线显示，由于肝肠循环在 24 小时给药间隔内有多个峰。瑞戈非尼与人血浆蛋白的体外蛋白结合率高（99.5%）。M-2 和 M-5 的体外蛋白结合率（分别为 99.8% 和 99.95%）高于瑞戈非尼。代谢产物 M-2 和 M-5 是 P-gp 的弱底物。代谢产物 M-5 是弱 BCRP 底物。

瑞戈非尼主要在肝脏中经受 CYP3A4 介导的氧化代谢途径代谢，并经 UGT1A9 介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。研究鉴定出血浆中瑞戈非尼的两种主要的和六种次要的代谢产物。人血浆中瑞戈非尼的主要循环代谢产物为 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和 N-去甲基化），有药理活性，稳态浓度与瑞戈非尼相似。M-2 进一步受 CYP3A4 介导的氧化代谢途径代谢，并经 UGT1A9 介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。

代谢产物在胃肠道中可能由微生物菌丛还原或水解，使游离的活性物质和代谢产物再吸收（肝肠循环）。

口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代谢产物 M-2 的平均消除半衰期在 20 至 30 小时的范围内。M-5 的平均消除半衰期约 60 小时（在 40 至 100 小时的范围内）。

在给药后 12 天内回收了约 90% 的放射性剂量，约 71% 的剂量经粪便排泄（47% 作为母体化合物，24% 作为代谢产物），约 19% 的剂量作为葡萄糖醛酸苷经尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在稳态条件下降至 10% 以下。在粪便中发现的母体化合物可能来源于葡萄糖醛酸苷的肠降解或代谢产物 M-2（氮氧化物）的还原以及未吸收的瑞戈非尼。

M-5 在胃肠道中可能由微生物菌丛还原成 M-4，使 M-4 再吸收（肝肠循环）。M-5 主要经 M-4 作为 M-6（羧酸）经粪便排泄。

在直至 60 mg 剂量下，瑞戈非尼的稳态全身暴露量呈剂量比例性增加，在大于 60 mg 剂量下，升高小于剂量比例性。瑞戈非尼的稳态累积导致血浆浓度升高约 2 倍，与消除半衰期和给药频率一致。稳态时，160 mg 瑞戈非尼口服给药后，瑞戈非尼达到约 3.9 mg/L（8.1μmol）的平均峰血浆水平，平均血浆浓度的峰谷比小于 2。

两种代谢产物（M-2 和 M-5）表现出非线性累积，可能是由肝肠循环或 UGT1A9 途径饱和造成的。尽管单剂量瑞戈非尼给药后 M-2 和 M-5 的血浆浓度显著低于母体化合物浓度，但 M-2 和 M-5 的稳态血浆浓度仍与瑞戈非尼有可比性。

在临床研究中，肝功能 Child-Pugh A 患者与肝功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2 和 M-5 的暴露量方面有可比性。

肝功能 Child-Pugh B 患者的有限数据表明，单次 100 mg 剂量的瑞戈非尼给药后，其暴露量与肝功能正常患者相似。没有关于肝功能 Child-Pugh C 肝损伤患者的数据。瑞戈非尼主要经肝脏消除，此类患者人群体内的暴露量可能增加。

可用临床数据和基于生理学的药代动力学模型表明，轻度或中度肾损伤患者与肾功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2 和 M-5 的稳态暴露量相似。在重度肾损伤患者中，瑞戈非尼的暴露量与肾功能正常患者相似，而稳态条件下 M-2 和 M-5 的暴露量较肾功能正常患者下降约 30%，认为该结果无意义。

尚未研究瑞戈非尼在重度肾损伤或晚期肾病患者体内的药代动力学。然而，基于生理学的药代动力学建模预测这些患者体内的暴露量没有任何显著变化。

在 29 至 85 岁的研究年龄范围内年龄不影响瑞戈非尼的药代动力学。

瑞戈非尼的药代动力学不受性别影响。

与高加索人相比，不同亚洲人群（中国人、日本人、韩国人）体内的瑞戈非尼暴露量分布在相同的范围内。

在一项专门的男性和女性癌症患者 QT 研究中，160 mg 瑞戈非尼给药后，在稳态时未见 QTc 延长效应。

在标准治疗失败后疾病进展的 760 例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机（2：1）、双盲、安慰剂对照 III 期研究（CORRECT）中，评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。

主要有效性终点为总生存期（OS）。次要终点为无进展生存期（PFS）、客观肿瘤应答率和疾病控制率。

患者随机口服 160 mg 的瑞戈非尼，每日一次加最佳支持治疗（N = 505），或匹配安慰剂加最佳支持治疗（N = 255），28 天为一疗程，每一疗程的前 21 天予以治疗。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在 760 例随机化的患者中，中位年龄 61 岁，61% 为男性，78% 为高加索人，所有患者 ECOG 基线体力状态为 0 或 1 分。在瑞戈非尼治疗期间 11.4% 的患者报告 PS ≥ 2。中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂 PS ≥ 2 的患者（8.3%）的报告相似。大多数 PS ≥ 2 的患者因疾病进展停止治疗。疾病的原发部位为结肠（65%）、盲肠（29%）或两者皆有（6%）。

多数患者（52%）因转移性疾病接受过 3 线或更少线的治疗。治疗包括氟嘧啶化疗治疗、一种抗 VEGF 治疗和一种抗 EGFR 治疗（如果患者为 KRAS 野生型）。

瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长，风险比 0.774（p = 0.005178，分层对数秩检验），中位 OS 分别为 6.4 个月和 5.0 个月[95%CI 0.636，0.942]（见表 5 和图 1）。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治疗的患者 PFS 显著增长（风险比：0.494，p<0.00000，见表 5）。瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率（完全缓解或部分缓解）分别为 1% 和 0.4%（p = 0.188432，单侧）。瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率（完全缓解或部分缓解或疾病稳定）显著提高（41.0% 和 14.9%，p<0.00001，单侧）。

另一项 III 期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究（CONCUR）在 204 例以前接受氟嘧啶化疗失败后出现进展的转移性结直肠癌亚洲患者（84.3% 为中国患者）中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR 研究中，59.5% 的患者以前曾接受过 VEGF 和/或 EGFR 靶向药物治疗。主要有效性终点是 OS。与安慰剂加最佳支持治疗相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗的生存期显著延长 ，风险比 0.550（p = 0.000159，分层对数秩检验），中位 OS 分别为 8.8 个月和 6.3 个月 95% CI 0.395，0.765]。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的 PFS 显著延长（风险比：0.311，p<0.000001），瑞戈非尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 3.2 个月和 1.7 个月。CONCUR 研究中，瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与 CORRECT 研究中观察到的安全性特征一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。

在一项国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照 III 期研究（GRID）中评价了瑞戈非尼的临床有效性和安全性，研究对象是经 2 种酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼和舒尼替尼）既往治疗过的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

在 144 例 PFS 事件后进行了主要有效性终点无进展生存期的分析（中心设盲评估）。也评估了次要终点，包括进展时间（TTP）和总生存期（OS）（中期分析）。

共 199 例 GIST 患者以 2：1 的比例随机接受 160 mg 瑞戈非尼加最佳支持治疗（N = 133）口服一天一次或匹配安慰剂加最佳支持治疗（N = 66）治疗 3 周，然后停止治疗 1 周。接受瑞戈非尼的平均日剂量为 140 mg。

患者持续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。向出现疾病进展的接受安慰剂的患者提供开放性的瑞戈非尼治疗（交叉选择）。接受瑞戈非尼的患者如果出现疾病进展并且研究者认为患者接受瑞戈非尼治疗仍然有临床获益，则提供继续服用开放性的瑞戈非尼的机会。

在 199 例随机化的患者中，平均年龄 58 岁，64% 为男性，68% 为白种人，所有患者 ECOG 基线体力状态为 0 或 1 分。从最近进展或复发至随机化的总中位时间为 6 周。

瑞戈非尼加最佳支持治疗的 PFS 比安慰剂加最佳支持治疗要显著延长，风险比 0.268[95%CI 0.185，0.388]，中位 PFS 分别为 4.8 个月和 0.9 个月（p<0.000001）。瑞戈非尼治疗的患者疾病进展或死亡的相对风险比安慰剂治疗的患者下降约 73.2%（见表 6、图 3）。PFS 延长具有一致性，与年龄、性别、地区、既往治疗线数、ECOG、PS 无关。

瑞戈非尼加最佳支持治疗导致 TTP 显著长于安慰剂加最佳支持治疗，风险比 0.248[95%CI 0.170，0.364]，中位 TTP 分别为 5.4 个月和 0.9 个月（p<0.000001）（见表 6）。

OS 的 HR 为 0.772（95%CI，0.423，1.408；p = 0.199；两组均未达到中位 OS）：85% 的初始随机至安慰剂组的患者接受进展后瑞戈非尼治疗（见表 6）。

此外，56 例安慰剂加最佳支持治疗患者在疾病进展后接受开放性的瑞戈非尼治疗，41 例瑞戈非尼加最佳支持治疗患者疾病进展后继续瑞戈非尼治疗。中位 PFS（由研究者评估测量）分别为 5.0 和 4.5 个月。

肝细胞癌（HCC）

在一项国际多中心、随机化、双盲、安慰剂对照 III 期研究（RESORCE）中评价了瑞戈非尼针对既往经索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的临床有效性和安全性。

主要有效性终点为总生存期（OS）。次要终点为无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、客观肿瘤缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。

573 名受试者（包括 156 名中国受试者和 417 名非中国受试者以 2：1 的比例随机分组接受瑞戈非尼口天一次加最佳支持治疗（BSC）（n = 379）或匹配安慰剂加 BSC（n = 194），治疗 3 周，随后停止治疗 1 周。接受的瑞戈非尼平均日剂量为 144 mg。符合以下要求的患者可入组研究，在索拉非尼治疗期影像学疾病进展，并且肝功能为 Child-Pugh A 级。本研究排除了因索拉非尼相关毒性反应永久索拉非尼治疗，或者停药前索拉非尼耐受剂量低于 400 mg/日的患者。要求患者在索拉非尼末次用药 10 周之内进行随机分组。患者持续接受瑞戈非尼治疗，直至出现临床或影像学疾病进展或不可接受的毒性。但经研究者酌情考虑，患者在疾病进展后仍可继续接受瑞戈非尼治疗。

瑞戈非尼治疗组与安慰剂组患者的人口学数据及基线疾病特征具有可比性，所有 573 例随机分组患者的关数据显示如下：

● 年龄中位值：63 岁

● 男性：88%

● 白种人：36%，亚洲人：41%

● ECOG 体能状态评分为 0 分：66%；ECOG 体能状态评分为 1 分：34% 

● Child-Pugh A 级：98%，Child-Pugh B 级：2%

● 病因学包括乙型肝炎（38%）、丙型肝炎（21%）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH，7%）

● 未见大血管侵犯及肝外肿瘤扩散：19%

● Barcelona 临床肝癌（BCLC）B 期：13%；BCLC C 期：87%

● 局部动脉栓塞或化疗灌注操作：61%

● 瑞戈非尼治疗前放射治疗：16%

● 索拉非尼治疗中位时间：7.8 个月

瑞戈非尼组与安慰剂组患者的中位治疗时间分别为 3.6 个月及 1.9 个月。

与安慰剂加 BSC 相比，在 BSC 基础上增加瑞戈非尼治疗可以显著延长 OS，风险比为 0.624（95%CI 0.498，0.782）；分层对数秩检验的 p = 0.000017，中位 OS 分别为 10.6 个月和 7.8 个月，具有统计学意义（见表 7 和图 4）。

中国受试者的总生存期结果符合非中国受试者和总人群的结果。

总生存期结果显示瑞戈非尼具有显著的治疗效应，中国受试者中风险比（HR）为 0.652（95% 置信区间，0.427，0.993；单侧 p = 0.022510）。这相当于瑞戈非尼组与安慰剂组相比，死亡的风险下降 35%。中国受试者中，瑞戈非尼组与安慰剂组的中位总生存期分别为 7.9 个月（95% 置信区间：6.44，11.30）和 4.9 个月（95% 置信区间：2.89，8.74）。中国受试者从瑞戈非尼治疗的获益与非中国受试者和总人群类似。

中国受试者的总体安全性符合瑞戈非尼已确立的安全性，不良事件符合此类药物的预期，且可通过剂量调整加以处理。总研究人群，包括中国受试者，瑞戈非尼和安慰剂组中，患者自报结局方面未出现具有临床意义的差异。 

中国受试者中的有效性和安全性数据与非中国受试者和总人群一致。

一般毒性：在大鼠 26 周重复给药毒性试验中可见剂量依赖性房室瓣增厚，瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量 12% 的剂量下，50% 的动物出现房室瓣增厚。

大鼠 28 天重复给药毒性试验显示，瑞戈非尼 4 mg/kg 时（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%）可见牙质改变及血管扩张。犬 13 周重复给药毒性试验中，瑞戈非尼 20 mg/kg 时（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 43%）可见相似的牙质改变。瑞戈非尼可引起动物股骨垢生长板持续生长并增厚。幼龄动物给药后可见更明显的牙齿、骨骼、生殖系统的毒性反应，提示瑞戈非尼对儿童和青少年有潜在的安全风险。

遗传毒性：瑞戈非尼体外和体内遗传毒性试验结果阴性，瑞戈非尼人体主要代谢产物 M-2 中国仓鼠 V9 细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性：瑞戈非尼在低于人预期暴露量（临床推荐剂量时）时，引起大鼠、兔的胚胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系统、心脏与大血管、骨骼的畸形发生率增加。妊娠大鼠单次给药的分布试验中，瑞戈非尼胎仔血脑屏障通过率高于母体。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠中瑞戈非尼 1 mg/kg（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 6%）可见胚胎完全丢失（100% 重吸收），兔中 1.6 mg/kg（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 25%）可见胚胎完全丢失（100% 重吸收）。

妊娠大鼠器官形成期给予瑞戈非尼， ≥ 0.8 mg/kg 组（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%）可见胎仔骨化延迟及骨骼畸形（如腭裂），发生率呈剂量依赖性增加； ≥ 1 mg/kg 组（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 10%），胎仔的囟门变大； ≥ 1.6 mg/kg 组（按体表面积计算约为人临床推荐剂量的 5%）胎仔心血管畸形、外观异常、膈疝、肾盂扩张的发生率呈剂量依赖性增加。

妊娠兔器官形成期给予瑞戈非尼，最低剂量 0.4 mg/kg 组（按 AUC 计算约为人临床推荐剂量的 7%）可见室中隔缺陷， ≥ 0.8 mg/kg 组（按 AUC 计算约人临床推荐剂量的 15%）可见心血管畸形、骨骼异常发生率增加，并可见泌尿系统异常如肾脏/输尿管缺失，肾脏偏小、畸形及位置异常，肾盂积水。两项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，成活胎仔中雄性动物的比例随剂量增加而降低。

尚未进行瑞戈非尼生育力影响试验。瑞戈非尼在与人临床推荐剂量下有相似暴露量（AUC）的剂量时，可见雄性大鼠肾小管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、附睾出现细胞碎片、精子减少，雌性大鼠黄体坏死增加。犬重复给药试验中，瑞戈非尼在相当于人临床推荐剂量时暴露量（AUC）的 83% 剂量时，雌雄犬出现与大鼠相似的变化。

致癌性：尚未进行瑞戈非尼致癌性试验。