依托泊苷注射液（四川升和）

5 ml：100mg

依托泊苷能使鸟类成纤维母细胞在分裂中期停顿。但是，其主要作用于哺乳动物细胞周期的 G2 期，不同的浓度下，依托泊苷对细胞分裂的作用不同，高浓度（每毫升 ≥ 10 微克）依托泊苷使进入有丝分裂期的细胞溶解，而低浓度（每毫升 0.3～10 微克）时则抑制细胞进入有丝分裂的前期。依托泊苷不影响微管结构。依托泊苷的重要大分子作用似乎是作用于 DNA 拓扑异构酶Ⅱ或形成自由基从而造成 DNA 链断裂。

本品对人体具有潜在的致癌作用。但单用依托泊苷或合并应用其他抗癌药物的病人中伴或不伴前期症状的急性白血病的报导罕见。发生白血病或白血病前期症候群的危险程度并不清楚。本品没有在实验室动物身上做过致癌试验。而 Ames 试验显示依托泊苷具有致突变性，因而本品在体内有潜在的致突变性。

静脉注射依托泊苷后，其依托泊苷的体内过程呈一双相形式，其分布半衰期约为 1.5 小时，终末消除半衰期为 4～11 小时，机体总清除率为 33～48 mL/min/m2 或者 16～36 mL/min/m2 剂量之间，与剂量无关，在同样的剂量范围内，AUC 和 Cmax 随剂量线性增加，每日给予 100 mg/m2 连续 4 到 5 天，未见依托泊苷在血浆中蓄积，静脉给药，依托泊苷的 Cmax 和 AUC 具有显著的个体内以及个体间的差异。依托泊苷稳态平均分布容积 18～29L 或者 7～17L/m2。依托泊苷难以进入脑脊液。尽管在脑脊液及脑肿瘤中可测到依托泊苷，但低于脑外肿瘤和血浆中的浓度。依托泊苷在正常肺组织的浓度要高于肺部肿瘤转移灶中的浓度，但子宫肌正常组织和原发肿瘤中的浓度却十分相似。在试管内，依托泊苷与人血浆蛋白具有高度的结合力（97%）。在小儿中发现依托泊苷肾清除率和血浆白蛋白水平之间呈反向关系。关于其他治疗药物对碳 14 标记的依托泊苷与人体血清蛋白结合影响的试管试验发现只有保泰松（phenylbutazone）,水杨酸钠以及阿司匹林等能在体内达到的血药浓度下，置换依托泊苷的蛋白结合。

在癌症患者以及正常志愿受试者中，依托泊苷蛋白结合率直接和血清白蛋白相关。在一些癌症患者中观察到未结合依托泊苷比例显著与胆红素有关。现有数据表明在血清白蛋白水平和游离型依托泊苷间具显著负相关。（参见“注意事项”）。静脉给予 3 H 依托泊苷（72～290 mg/m2），尿液中平均放射回收率为给予量的 42～67%，而粪便中回收率则为 16%。在尿液中依托泊苷原形约低于静脉注入量的 50%，24 小时内的平均回收率为 83.5%，在小儿中，24 小时约有 55% 的依托泊苷给予量随尿液排出。在 80～160 mg/m2 剂量范围内，平均依托泊苷肾清除率为 710 mL/min/m2 或为机体总清除率的 35%。可见，依托泊苷经两条途径清除：一是肾脏途径，另一是肾外途径代谢和胆汁排泄。在儿童中，肾病对血浆依托泊苷清除率的影响尚不清楚。胆汁排泄可能是依托泊苷消除的次要途径。在胆汁中依托泊苷仅为其静脉注入量的 6%。代谢是依托泊苷非肾清除的主要途径。成人及小儿尿中依托泊苷的主要代谢产物是内酯环打开所形成的羟酸（4′去甲基差向鬼臼毒素-9-[4，60-（R）乙叉双香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷]），并存在于人血浆中，可能是反式异构体。人尿中还可见依托泊苷的葡萄糖酸及硫酸结合物，约为给入量的 5～22%。另外，通过 CYP450 3A4 同功酶途径发生二甲氧酚环的氧位去甲基化也形成相应的儿茶酚。

成人的依托泊苷总清除率与肌酐清除率，血清白蛋白浓度以及非肾清除相关。肾功能损害的病人使用依托泊苷，总清除率下降，AUC 上升，稳态分布容积减少（见“注意事项”）。采用顺铂疗法往往伴有总清除率下降。在小儿中，血清 SGPT 水平升高表示药物总清除率减少。早先用过顺铂治疗的儿童，可有依托泊苷的总清除率下降。尽管不同的年龄和性别有某些药物代谢动力学参数微小的差别，但这些差别并无临床意义。

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