依叶 （马来酸依那普利叶酸片）

马来酸依那普利 5 mg，叶酸 0.4 mg

马来酸依那普利 10 mg，叶酸 0.4 mg

马来酸依那普利 10 mg，叶酸 0.8 mg

对本品任一组份过敏者，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗发生血管神经性水肿的病人，以及遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。

肾功能严重受损者慎用。

马来酸依那普利为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内快速而完全地水解为依那普利拉（Enalaprilat）。后者主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压的作用。

叶酸为机体细胞生长和繁殖必需物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素 B₂的作用，形成四氢叶酸（THFA），后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反应及蛋白质合成。叶酸也可以通过一碳单位供体的作用来促进核酸合成。因此，外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆同型半胱氨酸。

依那普利口服后迅速吸收，1 小时内达到血清峰浓度，吸收度大约为 60%。

口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到血清峰浓度的时间大约为 4 小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成分为约 40% 的依那普利拉及原型的依那普利。除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利 4 天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为 11 小时。治疗剂量范围内，依那普利吸收和水解程度是相同的。

在犬进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑组织。大鼠多次口服依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予¹⁴C-标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠¹⁴C-标记的马来酸依那普利，发现放射性物质能通过胎盘。

叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收，5-20 分钟即出现在血中，一小时后达高峰。叶酸由门静脉进入肝脏，以 N₅-甲基四氢叶酸的形式储存在肝脏中和分布在其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的 1/3—1/2。治疗量的叶酸约 90% 自尿中排泄，大剂量注射后 2 小时，即有 20%-30% 出现于尿中。

在 I 期临床试验中，健康志愿者单次口服马来酸依那普利叶酸片 5 mg/0.4 mg、10 mg/0.8 mg、20 mg/1.6 mg 时，依那普利及活性代谢产物依那普利拉的药代动力学过程呈现良好的线性关系。依那普利 T_max在 0.83-1.1 小时，t_1/2在 0.92-2.24 小时；依那普利拉 T_max在 3.8-4.4 小时，t_1/2在 7.47-9.98 小时。药代动力学过程无性别差异。依那普利在体内主要经肾脏排泄。饮食有可能降低依那普利的吸收。

在国内开展的一项多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究中，对 480 例 18-75 岁轻、中度原发性高血压患者进行马来酸依那普利叶酸片治疗 8 周的疗效评价。结果显示马来酸依那普利叶酸片复方与马来酸依那普利单药对于血压的降低程度基本相当。依那普利叶酸片 10 mg/0.8 mg、依那普利叶酸片 10 mg/0.4 mg、依那普利片 10 mg 降低血浆同型半胱氨酸有效率分别为 37.1%、33.3% 和 6.9%。复方降低血浆同型半胱氨酸的疗效优于依那普利。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因 C677T 多态性对降血压或降低同型半胱氨酸有一定的修饰作用。采用依那普利叶酸片治疗的两组患者降血压或降低同型半胱氨酸有效率在 CC、CT 和 TT 基因型患者中分别为 57.6%、64.8% 和 81.3%。在 TT 基因型患者依那普利

叶酸片有效率高于 CC/CT 基因型患者。

马来酸依那普利

在小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒性研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低，在小鼠和大鼠中的口服半数致死量（LD₅₀）大约是 2000 mg/kg。单剂量给予狗依那普利 200 mg/kg，在 3 或 4 天后导致死亡，而单剂量给药 100 mg/kg 在两周的观察中未发现明显的变化。

给予大鼠依那普利 10、30 和 90 mg/kg/天长达一年，所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90 mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。大鼠体内的电解质发生了微小变化，90 mg/kg/天组大鼠血清钾的微小增加，10 mg/kg/天组大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。

在大鼠中未发现药物引起的组织学改变，器官重量的差异可能与功能变化相关。给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮升高。

在给予依那普利 90 mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡、体重降低、血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。

给狗依那普利 30 mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是肾功能改变伴随死亡。这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高毒性剂量 90 mg/kg/天时，狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变性和肝小细胞坏死。给予依那普利 15 mg/kg/天为期一年，在狗体内未发现药物引起的变化。

经生理盐水用管饲法（25 ml/kg 每日两次）给予狗口服 60 mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。

给予猴依那普利 30 mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。

基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用，这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。给予大鼠 90 mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗 15 mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。

对依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。

在受孕的第 6 天至 17 天，给予妊娠大鼠依那普利 1200 mg/kg/天（人用最大剂量的 2000 倍），没有显示任何对胚胎的致死性或致畸形的作用。在 1200 mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水，则此剂量下胎儿的平均体重没有下降。给大鼠 120 mg/kg/天依那普利，未补充生理盐水胎儿的平均重量也没有受到影响。在低剂量组（12 mg/kg/天），母体的体重增长下降，而在剂量为 1200 mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发现此情况。给大鼠 1200 mg/kg/天依那普利且补充生理盐水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量 100 mg/kg/天（在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平）且未补充生理盐水的大鼠血清尿素氮升高。给予大鼠 200 mg/kg/天依那普利且未补充生理盐水，血清钾升高，而 100 mg/kg/天的剂量组未升高。

在兔受孕的第 6 天至第 18 天，给予依那普利 30 mg/kg/天（人最大剂量的 50 倍）且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。在此剂量水平（人最大剂量的 50 倍），依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。给予兔依那普利 3-10 mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。

给予大鼠依那普利 10-90 mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都没有生殖功能的副作用。

依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内（未导致直接溶血）没有显示出抗球蛋白阳性反应。

无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在 Ames 微生物致突变试验中均没有致突变的作用。

在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括：Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。

给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 倍）至 106 周，没有其致癌效应的证据。

给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到 90 和 180 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 和 300 倍）共计 94 周，没有显示出致癌效应的证据。

急性毒性、一般药理、大鼠长期毒性研究显示，与马来酸依那普利比较本品未发现新的毒性作用和毒性作用增加。