万赛维（盐酸缬更昔洛韦片）

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯（前体药物），是两种非对映异构体（RS、SS）的混合物，口服后可被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是一个合成的 2’-脱氧鸟苷酸的类似物，在体外和体内均可抑制人巨细胞病毒（CMV）的复制。

在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶 UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢（半衰期 18 h）。

由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生于被病毒感染的细胞中。更昔洛韦通过三磷酸更昔洛韦抑制病毒 DNA 聚合酶（pUL54）来抑制病毒活性。

细胞培养下人疱疹病毒对抗病毒药物的敏感性与抗病毒治疗的临床反应的定量关系尚未确定，尚无标准化的病毒敏感性试验。采用细胞培养下抑制病毒生长降低 50% 所需药物浓度（EC50）描述的敏感性试验结果，会因包括试验方法在内的多种因素而出现很大差异。因此，报道的更昔洛韦抑制细胞培养的人 CMV（实验室株和临床分离株）复制的 EC50 值在 0.08~22.9µM 之间（0.02~5.75µg/mL）。

在一项 130 株临床分离株敏感性试验中观察到的敏感性分布和范围为：0~1µM（35%），1.1~2µM（20%），2.1~3µM（27%），3.1~4µM（13%），4.1~5µM（5%），＞5µM（＜1%）。更昔洛韦在更高的浓度下可抑制培养的哺乳动物细胞增殖，CC₅₀范围在 40~＞1000µM（10.21~＞250µg/mL）之间，骨髓来源集落形成细胞敏感性更高，CC₅₀在 2.7~12µM(0.69~3.06µg/mL)之间。

细胞培养：已在细胞培养中筛选出对更昔洛韦敏感性降低的 CMV 分离株。在更昔洛韦的存在下，CMV 病毒株的生长导致了病毒蛋白激酶 pUL97（M460I/V、L595 S、G598 D 和 K599T）和病毒 DNA 聚合酶 pUL54（D301N、N410K、F412V、P488R、L516R、C539R、L545 S、V812L、P829 S、L862SF、D879 G 和 V946L）发生氨基酸置换突变选择。

体内：持续治疗或预防给予缬更昔洛韦，病毒可通过 pUL97 和/或 pUL54 突变选择而产生更昔洛韦耐药性。

更昔洛韦临床耐药性的数据有限，并且可能存在多种耐药途径。在临床分离株中，7 种公认的 pUL97 置换突变（M460V/I、H520Q、C592 G、A594V、L595 S 和 C603W）是最常报道的与更昔洛韦耐药相关的置换突变。这些置换突变和文献中不常报道或临床试验中不常见的其它置换突变在下表中列出。

在一项研究中，对于有巨细胞病毒疾病（D + /R-）高患病风险的肾移植成人患者，将缬更昔洛韦预防 CMV 时间从移植后 100 天延长至 200 天，对已知的更昔洛韦耐药相关的氨基酸置换突变情况进行了评估。

在 100 天组中符合耐药性分析标准的 5 名受试者以及 200 天组中符合耐药性分析标准的 4 名受试者中，检测到已知的更昔洛韦耐药相关的氨基酸置换突变。在 6 例受试者的 pUL97 中检测到以下耐药相关的氨基酸置换突变：100 天组：A440V、M460V、C592 G；200 天组：M460V、C603W。在 3 例受试者 pUL54 中检测到以下耐药相关的氨基酸置换突变：100 天组：E315 D，200 天组：E315 D、P522 S。

总的来说，与预防给药完成后相比，在预防给药期间的患者中可更频繁的检测到已知的更昔洛韦耐药相关氨基酸置换突变（给药期间：5/12[42％]vs 给药后：4/58[7％]）。对于临床反应差或治疗中发生持续病毒排出的患者，需考虑发生病毒耐药性的可能性。

更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸在培养细胞中选择的氨基酸置换突变的交叉耐药性已有报道。一般来讲，导致更昔洛韦和西多福韦有交叉耐药的 pUL54 中氨基酸置换突变位于病毒 DNA 聚合酶的核酸外切酶结构域和区域 V 内。而对膦甲酸有交叉耐药性的氨基酸置换突变则是多样化的，但集中在区域 II（密码子 696-742）和 III（密码子 805-845）之间。导致对更昔洛韦和西多福韦及/或膦甲酸敏感性降低的氨基酸突变汇总于下表。

已发现发位于 pUL97 340-400 氨基酸位置的突变可获得更昔洛韦耐药性，对于经检测并不包含此区域的耐药性数据，应谨慎解释。

缬更昔洛韦的药代动力学特点在 HIV 和 CMV 血清阳性的患者、AIDS 并有 CMV 视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。  

服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群（成人及儿童）中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据成人肾脏功能调整方案及儿科给药剂量方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。  

仅在进餐情况下，口服缬更昔洛韦 450～2625 mg 与更昔洛韦 AUC 成剂量比例关系。 

缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从口服给药缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的生物利用度大约 60%。缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24 小时曲线下面积（AUC_{24</sub）和峰浓度（Cmax）分别仅为更昔洛韦的约 1% 和 3%。}  

当与食物同服 900 mg 推荐剂量的缬更昔洛韦时，平均更昔洛韦 AUC24 和 C_max都增大了，分别约为 30% 和 14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见【用法用量】）。  

由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，缬更昔洛韦的蛋白结合率难以测定。静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是 0.680±0.161/kg。静脉注射更昔洛韦的分布容积与体重和稳态分布容积值 0.54-0.87L/kg 存在关联。更昔洛韦渗入脑脊髓液。更昔洛韦浓度为 0.5 和 51µg/mL 时，血浆蛋白结合率为 1%-2%。 

缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。  

更昔洛韦本身代谢程度不明显。 

口服缬更昔洛韦后，药物迅速水解成更昔洛韦。更昔洛韦通过血液循环经肾小球滤过和肾小管主动分泌而清除。肾功能正常的患者，24 小时内尿液回收到的未代谢型静脉更昔洛韦超过 90%。肾功能正常的患者，缬更昔洛韦给药后的峰后血浆浓度下降，半衰期介于 0.4 h 至 2.0 h 之间。这些患者的更昔洛韦血浆浓度会下降，半衰期为 3.5-4.5 小时，与直接更昔韦洛静脉给药后观察结果相似。  

未研究缬更昔洛韦或更昔洛韦在 65 岁以上成年患者中的药代动力学。 

针对 24 例仅有肾功能受损的健康人士评价了 900 mg 缬更昔洛韦单剂口服用药后的更昔洛韦药代动力学。

肾功能下降导致从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能受损的患者需要调整剂量（参见【用法用量】-特殊剂量指南和【注意事项】）。

血液透析很容易清除更昔洛韦。缬更昔洛韦给药治疗的患者，其血液透析间期得到的数据显示透析清除率估算值为 138 mL/min±9.1%（N = 3）且透析中药物半衰期估计为 3.47 h（N = 6）。

3 小时透析疗程可清除 55% 的更昔洛韦。

一个开放的 4 组交叉试验（n = 28）研究了缬更昔洛韦在稳定的肝移植患者中的药代动力学。在进餐情况下，口服单剂 900 mg 缬更昔洛韦后，更昔洛韦的生物利用度约 60%。更昔洛韦的 AUC0-24 h 与肝移植患者更昔洛韦 5 mg/kg 静脉给药相当。

未就接受缬更昔洛韦治疗的肝损伤患者开展药代动力学研究，也无相关群体 PK 数据。

在 I 期药代动力学研究中，有或无囊性纤维化的肺移植受者（N = 31）接受 900 mg/天的盐酸缬更昔洛韦片作为移植后预防疗法的一部分，研究评估了更昔洛韦稳态系统暴露水平。

研究显示囊性纤维化对肺移植受者的更昔洛韦总体平均系统暴露水平无统计学显著影响。肺移植受者的更昔洛韦暴露水平同其它器官移植受者有效预防 CMV 感染所示的暴露水平相当。

在感染 CMV 视网膜炎和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对 CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。

研究中，新诊断的 CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中 CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。

在诱导治疗后，该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天 900 mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中，从随机到 CMV 视网膜炎进展的平均时间（中位时间）分别为 226（160）天和 219（125）天。

口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在 CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与 CMV 视网膜炎进展的时间相关。

在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感（D + /R-）高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的 10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片（900 mg 一天一次）或口服更昔洛韦（1000 mg 一天三次），直到移植后 100 天。

研究疗效委员会判断的 CMV 感染包括 CMV 综合征和组织浸润性感染，在移植后的 6 月内 CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n = 239）为 12.1%，在口服更昔洛韦组（n = 125）为 15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100 天后）发生的 CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。

在移植后的 6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为 29.7%，在口服更昔洛韦组（n = 125）为 36.0%。

对 326 例肾脏移植后 CMV 易感（D + /R-）高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品预防 CMV 由移植后 100 天延长至 200 天的疗效和安全性。患者按照 1:1 随机分组，一组接受本品（900 mg，每天 1 次）从移植 10 天内直至移植后 200 天的治疗，另一组接受本品（900 mg，每天 1 次）从移植 10 天内直至移植后 100 天的治疗以及随后的 100 天安慰剂治疗。

延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后 200 天的研究证实，对于高危肾脏移植患者在移植后前 12 个月内预防 CMV 感染，200 天的给药方案优于 100 天的给药方案。患者在移植后前 12 个月内发生 CMV 感染的比例，见表 5。

如果没有第 52 周评估或者在此时间点之前没有确诊 CMV 感染，病人就被假定为 CMV 感染。

移植后 12 个月的移植物存活率，在 100 天给药方案为 98.2%（160/163），200 天给药方案为 98.1%（152/155）。移植后 12 个月活检证实的急性排斥发生率，100 天给药方案为 17.2%（28/163），200 天给药方案为 11.0%（17/155）。

缬更昔洛韦可增加小鼠淋巴瘤细胞突变。在小鼠微核试验中，缬更昔洛韦可导致染色体断裂。缬更昔洛韦在 Ames 试验中未见致突变作用。

更昔洛韦在体外可增加小鼠淋巴瘤细胞突变和人淋巴细胞 DNA 损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦可导致染色体断裂。更昔洛韦在 Ames 试验中未见致突变作用。

缬更昔洛韦可转化为更昔洛韦，因此预期缬更昔洛韦有与更昔洛韦相似的生殖毒性。雌性小鼠给予更昔洛韦 90 mg/kg/日(基于 AUC，约为人给予 5 mg/kg 暴露量的 1.7 倍），可导致交配行为减少、生育力降低和胚胎死亡率升高。每日经口或静脉给予更昔洛韦，可导致雄性小鼠生育力降低及小鼠和犬的无精症，动物出现毒性的最低剂量的系统暴露量（AUC）约为人推荐静脉给药剂量时暴露量的 0.03-0.1 倍。缬更昔洛韦在小鼠、大鼠和犬中可见对精子生成的类似影响。

这些反应在较低的剂量下可恢复，但在较高的剂量下不能恢复。基于以上研究结果，认为更昔洛韦（和缬更昔洛韦）可能会暂时性或永久性抑制人精子生成。

在 2 倍人暴露量（基于人单次静脉输注给予更昔洛韦 5 mg/kg 的 AUC）的给药剂量下，更昔洛韦可导致妊娠小鼠和妊娠兔出现母体毒性和胚胎-胎仔毒性及兔的致畸性。至少 85% 的兔和小鼠存在胚胎吸收。

兔中可见胚胎-胎仔死亡增加、胎仔生长延迟、胎仔多脏器畸形【包括：腭（腭裂）、眼（无眼/小眼）、脑（脑积水）、颌（短颌）及肾和胰腺（器官发育不全）】。小鼠中也可见胚胎-胎仔死亡增加。

雌性小鼠于交配前、妊娠期和哺乳期每日静脉注射给予更昔洛韦，在约为 1.7 倍人暴露量（基于 AUC）的给药剂量下，可见雄性后代睾丸和精囊发育不全，以及胃非腺体区病理改变。

从离体人胎盘模型获得的数据显示，更昔洛韦可透过人胎盘，通过被动扩散转运，且在 1~10 mg/ml 浓度范围内不会饱和。

缬更昔洛韦未进行长期致癌性试验。但由于缬更昔洛韦口服后可迅速、大量转化为更昔洛韦，因此，与更昔洛韦类似，缬更昔洛韦也是一种潜在致癌物。

小鼠经口给予更昔洛韦，在人推荐静脉给药剂量 5 mg/kg 平均药物暴露量的 0.1 和 1.4 倍剂量下（基于血浆 AUC），可见致癌性。在较高剂量下，雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）和雌性小鼠生殖组织（卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率明显升高；在较低剂量下，雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率轻度升高。更昔洛韦应被视为人类潜在致癌物。

化学名称：

1.L-缬氨酸,-2[(2-氨-1,6-二氢-6-氧-9 H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯，单盐酸盐。

2.9-[[2-羟-1-（羟甲基）羟乙基]甲基]鸟嘌呤核苷 L-缬氨酸单酯，单盐酸盐。

化学结构式

分子式：C₁₂H₂₂N₆O₅-HCl

分子量：390.83