艾恒平（布比卡因脂质体注射液）

成份

本品活性成份为布比卡因。

化学名称：1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₈N₂O

分子量：288.4

辅料：二芥酰磷脂酰胆碱（供注射用）、二棕榈酰磷脂酰甘油（供注射用）、胆固醇（供注射用）、三辛酸甘油酯（供注射用）、正磷酸、氯化钠、注射用水。

规格

20 mL：266 mg

适应症

本品可用于：1. 1...登录

用法用量

用法·本品仅适用于单...登录

儿童用药

已在 12 岁及以上儿童患者中确定了本品单剂量给药浸润获得术后局部镇痛的安全性及有效性。

明确该药在年龄小于 12 岁的儿童患者的局部浸润或年龄小于 18 岁的肌间沟臂丛神经阻滞的安全性和有效性尚未明确。

不良反应

临床试验中的不良反应

在临床试验中发现的与盐酸布比卡因给药相关的严重不良反应有中枢神经系统反应、心血管系统反应、过敏反应、软骨溶解、高铁血红蛋白血症、意外的血管内注射[参见注意事项]。

所有局部浸润给药临床研究中报告的不良反应

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率，国外开展的 10 项随机、双盲、手术部位局部给药的临床研究中对布比卡因脂质体注射液的安全性进行了评价，这些研究共涉及 823 例接受过各种手术操作的患者。患者接受的本品剂量范围为 66-532 mg。在这些研究中，布比卡因脂质体注射液给药后最常见的不良反应（发生率>10%）为恶心、便秘和呕吐。

布比卡因脂质体注射液给药后的常见不良反应（2%<发生率<10%）为发热、头晕、外周水肿、贫血、低血压、瘙痒症、心动过速、头痛、失眠、术后贫血、肌痉挛、出血性贫血、背痛、嗜睡和操作性疼痛。

布比卡因脂质体注射液给药后较少见/罕见的不良反应（发生率<2%）为寒战、红斑、心动过缓、焦虑、尿潴留、疼痛、水肿、震颤、体位性头晕、感觉异常、晕厥、切口部位水肿、操作性高血压、操作性低血压、操作性恶心、肌无力、颈痛、全身性瘙痒、瘙痒性皮疹、多汗、冷汗、荨麻疹、心悸、窦性心动过缓、室上性期前收缩、室性期前收缩、室性心动过速、高血压、面色苍白、焦虑、意识模糊、抑郁、激越、躁动、缺氧、喉痉挛、呼吸暂停、呼吸抑制、呼吸衰竭、体温升高、血压升高、血压降低、血氧饱和度降低、尿失禁、视物模糊、耳鸣、药物性超敏反应和超敏反应。

神经系统和心脏不良反应

在布比卡因脂质体注射液手术部位浸润给药的研究中，布比卡因脂质体注射液给药后，按系统器官分类，神经系统中发生率 21% 的不良反应为头晕（6.2%）、头痛（3.8%）、嗜睡（2.1%）、感觉减退（1.5%）和困倦（1.3%）。布比卡因脂质体注射液给药后，按系统器官分类，心脏系统发生率 21% 的不良反应为心动过速（3.9%）和心动过缓（1.6%）。

所有局部浸润安慰剂对照试验中报告的不良反应

在 8 mL（106 mg）本品相较安慰剂对照给药和 20 mL（266 mg）本品相较安慰剂对照给药的临床研究中，患者报告的发生率 2% 的不良反应参见表 1。

所有 6-17 岁儿童患者局部浸润镇痛临床研究中报告的不良反应

在一项随机、开放性临床研究（布比卡因脂质体注射液通过手术部位局部浸润给药）和一项单臂开放性研究（布比卡因脂质体注射液通过手术部位局部浸润给药）中，评价了布比卡因脂质体注射液在 110 例接受脊柱或心脏手术的 6-17 岁儿童患者中的安全性。患者接受基于体重计算的布比卡因脂质体注射液给药剂量为 4 mg/kg（最大剂量 266 mg）或基于体重计算的盐酸布比卡因给药剂量 2 mg/kg（最大剂量 175 mg）。在这些研究中，布比卡因脂质体注射液给药后最常见的不良反应（发生率>10%）为恶心、呕吐、便秘、低血压、贫血、肌肉抽搐、视物模糊、瘙痒症和心动过速。

布比卡因脂质体注射液给药后的常见不良反应（发生率 2% 至<10%）为心动过缓、肌痉挛、呼吸急促、口腔感觉减退、术后贫血、头晕、发热、腹泻、听觉减退、感觉减退、背痛、血尿、尿失禁、肌无力和视觉损害。

布比卡因脂质体注射液给药后较少见或罕见的不良反应（发生率<2%）为肠胃胀气、腹痛、消化不良、唇部肿胀、肢体疼痛、肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、高血压、窦性心动过速、室性期前收缩、味觉障碍、感觉异常、烧灼感、晕厥、复视、眼部肿胀、呼吸困难、肺不张、呼吸浅慢、缺氧、胸痛、面部水肿、步态障碍、全身性瘙痒症、皮疹、麻醉恢复延迟、跌倒、切口部位出血、关节脱位、皮下积液、低镁血症、酸中毒、高血糖症、代谢性酸中毒、耳部不适、尿量减少、心率升高、焦虑、惊恐发作、耳部感染和伤口真菌感染。

神经系统和心脏不良反应

在布比卡因脂质体注射液浸润给药的研究中，布比卡因脂质体注射液给药后，按系统器官分类，神经系统疾病中发生率 1% 的不良反应为头晕（6.3%，n = 5）和味觉障碍（1.3%，n = 1）。本品给药后，按系统器官分类，心脏器官疾病中发生率 1% 的不良反应为心动过速（11.3%，n = 9）、心动过缓（8.8%，n = 7）、窦性心动过速（1.3%，n = 1）和室性期前收缩（1.3%，n = 1）。

所有 6 至 17 岁儿童患者局部浸润给药试验中报告的不良反应

在布比卡因脂质体注射液 4 mg/kg 给药的临床研究中，患者报告的发生率>2% 的不良反应见表 2。

所有神经阻滞临床研究中报告的不良反应

在 4 项随机、双盲、安慰剂对照的神经阻滞临床研究中评价了布比卡因脂质体注射液的安全性，共涉及 469 例接受各种手术操作的患者。患者接受 133 mg 或 266 mg 的布比卡因脂质体注射液给药。在这些研究中，布比卡因脂质体注射液给药后的最常见不良反应（发生率 ≥ 10%）为恶心、发热和便秘。

使用布比卡因脂质体注射液进行神经阻滞镇痛后发生的常见不良反应（2%<发生率<10%）为肌肉抽搐、味觉障碍、尿潴留、疲乏、头痛、意识模糊、低血压、高血压、口腔感觉减退、全身性瘙痒、多汗、心动过速、窦性心动过速、焦虑、跌倒、体温升高、外周水肿、感知觉缺失、肝酶升高、呃逆、缺氧和术后血肿。

使用布比卡因脂质体注射液进行神经阻滞镇痛后发生的较少见/罕见的不良反应（发生率<2%）为心律失常、房颤、I 级房室传导阻滞、心动过缓、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、心脏停搏、听力受损、视觉障碍、视觉损害、乏力、寒战、高热、峰窝织炎、肺部感染、感染性肺炎、操作性恶心、伤口裂开、伤口分泌物、心电图 QT 间期延长、白细胞计数升高、关节痛、背痛、关节肿胀、活动度降低、肌痉挛、肌无力、肌肉骨骼疼痛、感觉异常、镇静、晕厥先兆、嗜睡、晕厥、谵妄、排尿困难、尿失禁、肺不张、咳嗽、呼吸困难、肺浸润、水疱、药疹、红斑、皮疹、荨麻疹、深静脉血栓形成、血肿和直立性低血压。

在 10 mL 布比卡因脂质体注射液 1.3%（133 mg）和 20 mL 布比卡因脂质体注射液 1.3%（266 mg）相较安慰剂对照给药的临床研究中，患者报告的发生率>2% 的不良反应参见表 3。

神经系统和心脏不良反应

在使用布比卡因脂质体注射液进行神经阻滞的研究中，布比卡因脂质体注射液给药后，按系统器官分类时，发生率 1% 的神经系统疾病不良反应为运动功能障碍（14.9%）、味觉障碍（7.2%）、头痛（5.1%）、触觉减退（2.3%）和感知觉缺失（2.3%）。布比卡因脂质体注射液给药后，按系统器官分类时，发生率 1% 的心脏不良反应为心动过速（3.0%）、窦性心动过速（2.3%）和心动过缓（1.3%）。

上市后经验

由于上市后监测中报告的不良反应是由样本量大小不确定的人群自发报告的，因此这些报告并不总是能够可靠地估计其频率或对其与药物暴露间的因果关系进行准确的判定。

这些不良反应与临床研究中观察到的不良反应一致，最常见的不良反应涉及以下系统器官分类（SOC）：损伤、中毒和手术并发症（例如药物间相互作用、操作性疼痛）、各类神经系统疾病（例如麻痹和癫痫发作）、一般疾病及给药部位各种反应（例如，疗效不佳和疼痛）、皮肤及皮下组织类疾病（例如红斑和皮疹）和心脏疾病（例如心动过缓和心脏骤停）。

禁忌

本品禁用于产科宫颈旁神经阻滞镇痛。虽然尚未使用该技术对本品进行试验，但已有使用盐酸布比卡因进行该项镇痛导致胎儿心动过缓和死亡的报道。

注意事项

含布比卡因产品的警告...登录

药理作用

布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，通过升高神经电兴奋的值，减慢神经冲动的传递，以及降低动作电位升高的速度，来阻断神经冲动的产生和传导。通常，麻醉的进展与受影响神经纤维的轴径、髓鞘形成和传导速度有关。临床上神经功能丧失的顺序依次为疼痛、温度、触觉、本体感受、骨骼肌张力。

药代动力学

本品给药后，布比卡因的全身血药浓度可在局部浸润后 96 小时以及肌间沟臂丛神经阻滞后 120 小时内持续存在，[参见注意事项]。总体而言，与用于局部浸润相比，布比卡因用于外周神经阻滞镇痛后的全身血药浓度持续时间更长。本品给药后，布比卡因的全身血药浓度与局部疗效无关。

吸收

布比卡因的全身吸收速率取决于给药的总剂量、给药途径和给药部位的血管分布情况。

对患者术后分别接受本品局部浸润和肌间沟臂丛神经阻滞后该药的药代动力学参数进行了评价。每项研究中成人患者接受本品局部浸润和肌间沟臂从神经阻滞单剂量给药后的本品代表性剂量的药代动力学参数描述性统计量见表 4：6-17 岁儿童患者接受本品局部浸润单剂量给药后的药代动力学参数描述性统计量见表 5。

分布

布比卡因从本品中释放并被全身吸收后，其在全身的分布特征预计将与所有盐酸布比卡因液体制剂相同。

包括布比卡因在内的局麻药在一定程度上会分布于全身所有组织，而肝脏、肺脏、心脏和脑等血流灌注丰富的器官中的血药浓度较高。

包括布比卡因在内的局麻药似乎可通过被动扩散透过胎盘，其扩散速率和程度取决于（1）血浆蛋白结合率、（2）电离度和（3）脂溶性。局麻药在胎儿/母体中的吸收率似乎与血浆蛋白结合率呈负相关，因为只有游离和未结合型药物可用于胎盘转移。布比卡因的血浆蛋白结合率较高（95%），其在胎儿/母体内的吸收率较低（0.2-0.4）。胎盘转移的程度也取决于该药的电离度和脂溶性。布比卡因之类的脂溶性，非解离性药物极易通过母体循环进入胎儿的血循环。

清除

代谢

酰胺类局麻药，如布比卡因，主要通过与葡萄糖醛酸结合的方式由肝脏代谢。Pipecoloxylidide（PPX）是布比卡因的主要代谢物：约 5% 的布比卡因会经代谢转化为 PPX，该药的消除很大程度上取决于循环系统中血浆蛋白结合位点的可用性，药物与血浆蛋白结合后其被运送至肝脏，由肝脏进行代谢。

如果患者同时患有肝病，则可显著改变局麻药的多个药代动力学参数。肝病患者，尤其是重度肝病患者，可能更易受到酰胺类局麻药潜在毒性的影响。

排泄

布比卡因从本品中释放并被全身吸收后，其排泄预计将与其他布比卡因制剂相同。

肾脏是大多数局麻药及其代谢物的主要排泄器官，仅有 6% 的布比卡因以原形经尿液排泄。

尿液的排泄受尿液灌注情况和影响尿液 pH 值因素的影响，酸化尿液可加快局麻药从肾脏排泄。如患者同时患有肾病、存在影响尿液 pH 值和肾血流量不足的因素，则可显著改变局麻药的多个药代动力学参数。

特殊人群用药

肝损伤

由于酰胺类局麻药（如布比卡因）由肝脏代谢，因此在中度肝功能损害患者中针对本品给药后肝功能降低对布比卡因药代动力学的影响进行了研究。与布比卡因的肝脏清除率结果一致，在中度肝功能损害患者中，体内的布比卡因平均血药浓度同样高于健康对照受试者，并且此类患者体内的 C_max平均值和曲线下面积（AUC）相较健康受试者分别高约 1.5 倍和 1.6 倍。[参见注意事项和肝损伤]。

毒理研究

遗传毒性

布比卡因的遗传毒性尚未确定。

生殖毒性

布比卡因对生育力的影响尚未确定。

大鼠和兔在器官发生期间（从着床至硬腭闭合）皮下注射盐酸布比卡因。大鼠给药剂量为 4.4、13.3、40 mg/kg，以 mg/m²计，约相当于每日人最大推荐剂量（MRHD）266 mg/天的 0.2、0.5、1.5 倍，兔给药剂量为 1.3、5.8、22.2 mg/kg，以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 0.1、0.4、1.6 倍。大鼠在高剂量下可见母体死亡率增加，未见胚胎-胎仔毒性。兔在高剂量下未见母体毒性，但可见胚胎-胎仔死亡增加。

大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠从着床至离乳（妊娠期间和哺乳期间）皮下注射盐酸布比卡因 4.4、13.3、40 mg/kg（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 0.2、0.5、1.5 倍），高剂量下可见幼仔存活率降低。

致癌性

盐酸布比卡因未进行动物长期致癌性试验。

上市许可持有人

江苏恒瑞医药股份有限公司

生产企业

江苏恒瑞医药股份有限公司