列洛（盐酸吡格列酮片）

本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。

其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPAR 核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

1 次/日口服给药 24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M-Ⅲ）和Ⅳ（M-Ⅳ），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的 30%～50%，占血清浓度-时间曲线下面积（AUC）的 20%～25%。

分别给药 15 mg/日（相当于 1 片/日）及 30 mg/日（相当于 2 片/日），吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C_max）、AUC 和谷血清浓度（C_min）均成比例增加。而以 60 mg/日（相当于 4 片/日）给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。

口服给药后，空腹情况下，30 分钟后可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到 3～4 小时，但不改变吸收率。

单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）是 0.63 + 0.41(平均值 + 标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（＞99%），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高（＞98%）。

吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在 2 型糖尿病动物模型中，代谢产物 M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羟基化衍生物）和 M-Ⅲ（吡格列酮的酮代谢产物）均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有 M-Ⅲ和 M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的 30%～50% 和总 AUC 的 20%～25%。

当与表达人的 P₄₅₀或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成 M-Ⅳ，也生成少量的 M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素 P₄₅₀的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的 CYP1A1 也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢。与人 P₄₅₀肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P₄₅₀活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导 CYP3A4 生成。

空腹给药后，约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3～7 小时和 16～24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5～7 升/小时。

在中度（肌酐清除率 30-60 毫升/分钟）至重度（肌酐清除率 ＜ 30 毫升/分钟）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和 M-Ⅳ的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。

与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常高限的 2.5 倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗。

与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。

尚无儿童的药代动力学数据。

女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20% 到 60%。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 A1C（HbA1c）基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbA1c 均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

在美国，为评价盐酸吡格列酮单药治疗 2 型糖尿病的效果，曾进行了三个随机双盲对照研究，治疗持续时间为 16 到 26 周。这些研究对照了盐酸吡格列酮[最高剂量 45 mg（相当于 3 片）1 次/日]和安慰剂的效果，共研究了 865 个病人。

在一个持续 26 周、不同剂量的研究中，408 名 2 型糖尿病病人随机分成 5 组，分别接受 1 次/日的 7.5 mg（相当于 1/2 片）、15 mg（相当于 1 片）、30 mg（相当于 2 片）、45 mg（相当于 3 片）盐酸吡格列酮或安慰剂治疗。曾进行的降糖治疗在双盲试验开始前 8 周即停止了。

图-1 在一持续 26 周、安慰剂对照、不同剂量研究中的血糖参数

在试验结束时，15 mg（相当于 1 片）、30 mg（相当于 2 片）和 45 mg（相当于 3 片）盐酸吡格列酮治疗组在 HbA1c 和空腹血糖（FBG）等指标上，与安慰剂组相比有显著差异。

图-1 显示了此 26 周研究中，全部参加研究者随时间变化的 FBG 和 HbA1c 指标情况。

表-2 显示了全部参加研究者的 HbA1c 和 FBG 值。

研究对象中，包括未经过任何降糖治疗的病人（未治疗 31%）和选入时在接受治疗的病人（曾治疗 69%）。表-3 显示了未治疗和曾治疗亚组的数据。在双盲治疗前，所有病人都接受了 8 周的清洗/预备期。预备期中，未治疗组 HbA1c 和 FBG 值从筛查到基线测定时无明显变化；而曾治疗组在清洗期中血糖控制不佳，HbA1c 和 FBG 升高。

虽然与基线测定时比，治疗组接受盐酸吡格列酮治疗的大多数病人 HbA1c 和 FBG 降低了，但在不少病人中，此二值在试验结束时未降回到筛查时的水平。此试验的设计限制了对由其他治疗直接转入盐酸吡格列酮治疗病人的评价。

表-3 在一持续 26 周安慰剂对照、不同剂量研究中的血糖参数

在一项持续 24 周的研究中，260 名患 2 型糖尿病的病人被随机分入两个剂量渐增盐酸吡格列酮治疗组之一，或分入模拟剂量渐增的安慰剂组。此前的降糖治疗均在双盲期开始前 6 周停止。

在第一个盐酸吡格列酮治疗组中，患者接受了 7.5 mg（相当于 1/2 片）1 次/日的初始治疗，4 周后，剂量增至 15 mg（相当于 1 片）1 次/日，再过 4 周后，增至 30 mg（相当于 2 片）1 次/日并延续到研究结束（共 16 周）。

在第二个盐酸吡格列酮治疗组，患者的初始治疗为 15 mg（相当于 1 片）1 次/日，剂量增加情况同第一组。在结束时，与安慰剂组相比，在 HbA1c 和 FBG 上，盐酸吡格列酮治疗产生了统计学上显著的改善（参见表-4）。

对于未接受过降糖治疗的病人（24%），筛查时 HbA1c 均值为 10.1%，FBG 均值为 238 mg/分升。在基线测定时，HbA1c 均值为 10.2%，FBG 均值为 243 mg/分升。

与安慰剂相比，剂量渐增至 30 mg（相当于 2 片）和 45 mg（相当于 3 片）的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1c 均值分别由基线降低了 2.3% 和 2.6%，使 FBG 均值分别降低了 63 mg/分升和 95 mg/分升。对于接受过降糖治疗的病人（76%），在筛查时，以前的治疗就中断了。筛查时，HbA1c 均值是 9.4%，FBG 均值是 216 mg/分升。

在基线测定时，HbA1c 均值是 10.7%，FBG 均值是 290 mg/分升。与安慰剂相比，剂量渐增至 30 mg（相当于 2 片）和 45 mg（相当于 3 片）的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1c 均值由基线分别下降了 1.3% 和 1.4%，FBG 均值分别降低了 55 mg/分升和 60 mg/分升。在研究结束时，不少试验前曾接受过治疗的病人 HbA1c 和 FBG 值未降至筛查时水平。

在一持续 16 周的研究中，197 位 2 型糖尿病病人被随机分入 1 次/日的 30 mg（相当于 2 片）盐酸吡格列酮或安慰剂治疗组。此前的降糖治疗在双盲期开始前 6 周全部中断。在结束时，与安慰剂相比，在 HbA1c 和 FBG 指标上，30 mg（相当于 2 片）盐酸吡格列酮治疗产生了有统计学显著性的改善。

表-5 在一持续 16 周安慰剂对照研究中的血糖参数

对于未接受过降糖治疗的病人（40%）筛查时，HbA1c 均值为 10.3%，FBG 均值为 240 mg/分升。基线测定时，HbA1c 均值为 10.4%，FBG 均值为 254 mg/分升。

与安慰剂相比，30 mg（相当于 2 片）的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1c 均值由基线降低了 1.0%，使 FBG 均值降低了 62 mg/分升。对于之前接受过降糖疗的病人（60%），在筛查时，以前的治疗就中断了。

筛查时，HbA1c 均值是 9.4%，FBG 均值是 216 mg/分升。在基线测定时，HbA1c 均值是 10.6%，FBG 均值是 287 mg/分升。与安慰剂相比，30 mg（相当于 2 片）的盐酸吡格列酮治疗使 HbA1c 均值由基线下降了 1.3%，FBG 均值降低了 46 mg/分升。在研究结束时，不少试验前曾接受过治疗的患者，HbA1c 和 FBG 值未降回到筛查时水平。

为评价对于用磺脲、二甲双胍或胰岛素未能良好控制血糖（HbA1c ≥ 8%）的 2 型糖尿病病人，对盐酸吡格列酮的治疗效果，进行了三个持续 16 周、随机双盲安慰剂对照的临床试验。试验前的降糖治疗或为单药或为联合用药。

在一个联合治疗研究中，共有 560 名 2 型糖尿病病人，试验前，他们或单用一磺脲类或用一磺脲类和另一降糖药治疗。他们被随机分入 1 次/日的 15 mg（相当于 1 片）、30 mg（相当于 2 片）盐酸吡格列酮组或安慰剂组，接受治疗。

研究期间，他们继续使用原来的磺脲类治疗，除磺脲类外的其他治疗则停止了。与安慰剂相比，盐酸吡格列酮与磺脲合用使 HbA1c 均值明显降低，达 0.9%（15 mg 组）和 1.3%（30 mg 组）。

与安慰剂相比，FBG 均值降低了 39 mg/分升（15 mg 组）和 58 mg/分升（30 mg 组）。无论患者使用的磺脲剂量是低、中或高（<50%，50% 或 > 50% 最高建议用量），盐酸吡格列酮和磺脲联合使用都可发挥治疗效果。

第二个联合治疗研究包括 328 名 2 型糖尿病患者，实验前，他们或单用二甲双胍或用二甲双胍和另一降糖药。他们被随机分入 1 次/日的 30 mg（相当于 2 片）盐酸吡格列酮组或安慰剂组治疗，并继续使用二甲双胍治疗，除二甲双胍外，以前的其他治疗则停止了。与安慰剂相比，盐酸吡格列酮与二甲双胍合用可使 HbA1c 均值显著降低达 0.8%，使 FBG 均值降低达 38 mg/分升。

无论患者使用的二甲双胍剂量是低或高（<2000 mg/日或 ≥ 2000 mg/日），盐酸吡格列酮和其联合使用均可发挥治疗效果。

第三个联合治疗研究包括 566 名 2 型糖尿病患者，实验前，他们或接受中位数 60.5 单位/日的胰岛素治疗，或合用另一降糖药。他们被随机分入 1 次/日的 15 mg（相当于 1 片）、30 mg（相当于 2 片）盐酸吡格列酮组或安慰剂组治疗。

除胰岛素继续使用外，以前的其他降糖药均不再使用。与安慰剂相比，盐酸吡格列酮和胰岛素合用使 HbA1c 均值（15 mg 组：0.7%；30 mg 组：1.0%）和 FBG 均值（15 mg 组：35 mg/分升；30 mg 组：49 mg/分升）均明显降低。

无论患者使用的胰岛素剂量是低、是高（<60.5 单位/日，或 ≥ 60.5 单位/日），盐酸吡格列酮与胰岛素合用都可发挥治疗效果。

小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。

猴口服本品剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，也发现心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）却未见心脏增大。

Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达 40 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 9 倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达 80 mg/kg/日、家兔达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍），均未见致畸性。

大鼠经口给药剂量 ≥ 40 mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。

大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 2 倍）仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当有潜在利益大于胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。

本品能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于许多药物通过乳汁排泄，故哺乳妇女不应该使用本品。

用雌、雄大鼠进行了一项为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 14 倍），结果显示，除膀胱外，其他器官未出现给药所致的肿瘤。

给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。

用雌、雄小鼠进行了为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 11 倍），结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。