甲苯磺酸索拉非尼片（江西山香）

0.2 g（以索拉非尼计）

对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

索拉非尼与紫杉醇和卡铂联合方案禁用于鳞状细胞肺癌（见【注意事项】）。

药理作用

索拉非尼是多种激酶抑制剂

体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位 CRAF，BRAF，V600EBRAF，c-Kit，FLT-3 和肿瘤血管靶部位的 CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β。RAF 激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而 c-Kit，FLT-3，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β为酪氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。

体内试验显示，在多种人癌移植裸鼠模型中，如人肝细胞癌、肾细胞癌中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为 38%-49%。

索拉非尼的清除半衰期约为 25-48 小时。与单剂量给药相比，重复给药 7 天可达到 2.5-7 倍的蓄积。

给药 7 天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于 2。

吸收分布

索拉非尼口服后约 3 小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低 29%。

当口服剂量超过 0.4 g 每日两次时，平均 Cmax 和 AUC 的升高不成线性关系。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为 99.5%。

代谢和清除

索拉非尼主要在肝脏内通过 CYP3A4 介导的氧化作用代谢，除此之外，还有通过 UGT1A9 介导的葡萄糖醛酸化作用代谢。索拉非尼结合物可由消化道细菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，这使得索拉非尼的非结合成分可以被重新吸收。新霉素与索拉非尼联用时会干扰此过程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降 54%。

血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物 70%-85% 的比例。索拉非尼有 8 个已知代谢产物，其中 5 个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约 9%-16% 的血液分析物。

口服 100 mg 索拉非尼（溶液剂）后，96% 的药物在 14 天内被消除，其中 77% 通过粪便排泄，19% 以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有 51% 的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。

酶抑制性试验

人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制 CYP2C19，CYP2D6 和 CYP3A4。当咪达唑仑，右美沙芬，奥美拉唑（分别是细胞色素 CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19 的底物）临床联合用药时，接着本品给药 4 周并不改变这些药物的体内暴露量。这表明本品既不是这些细胞色素 P450 同工酶的抑制剂也不是诱导剂。

体外数据表明，索拉非尼通过 UGT1A1 和 UGT1A9 通路抑制糖苷酸代谢。当本品与伊立替康（其活性代谢物 SN-38 可通过 UGT1A1 通路进一步代谢）临床联合用药时，可导致 SN-38 的 AUC 增加 67%－120%。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加 UGT1A1 和 UGT1A9 的代谢底物的暴露浓度。

体外试验显示索拉非尼抑制 CYP2B6 和 CYP2C8，Ki 值分别是 6 和 1-2µM。本品与紫杉醇联合用药导致 6－羟基紫杉醇（由 CYP2C8 代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是 CYP2C8 的体内抑制剂。

人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制 CYP2C9，其 Ki 值为 7-8µM。通过患者（索拉非尼组和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对 CYP2C9 底物的潜在作用，索拉非尼组患者的 PT-INR 相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非 CYP2C9 的体内抑制剂。本品与环磷酰胺联合用药导致环磷酰胺暴露量小幅降低，但 4-OH 环磷酰胺（由 CYP2B6 初步代谢的环磷酰胺活性代谢物）的全身暴露量并不降低，这些数据表明本品可能不是 CYP2B6 的体内抑制剂。

CYP3A4 抑制剂

酮康唑是 CYP3A4 的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次 0.4 g，连续 7 天，同时口服索拉非尼单剂量每日 50 mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以，索拉非尼与 CYP3A4 抑制剂不可能具有临床药代动力学相互作用。

CYP 酶诱导剂

使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2 和 CYP3A4 的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是 CYP1A2 和 CYP3A4 的诱导剂。临床上连续同时给予索拉非尼和利福平导致索拉非尼 AUC 值平均下降 37%。其他 CYP3A4 酶活化诱导剂（例如贯叶金丝桃，俗称为圣约翰草，苯妥因，卡马西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代谢，于是降低索拉非尼的浓度。

与其他抗肿瘤药联用

临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，顺铂，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿霉素，多西他赛，伊立替康和环磷酰胺。索拉非尼不会对吉西他滨，顺铂，卡铂，奥沙利铂或环磷酰胺的药物代谢产生临床相关的影响。

紫杉醇（225 mg/m2）及卡铂（AUC = 6）伴随本品（每日两次，每次 ≤ 0.4 g）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品 3 天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225 mg/m2，每 3 周 1 次）及卡铂（AUC = 6）联合本品（0.4 g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加 47%，紫杉醇体内暴露量增加 29%，6－羟基紫杉醇体内暴露量增加 50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品(在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品 3 天)使用时不需对剂量进行调整；而合用时“且”本品未停药的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

卡培他滨（750 mg/m2－1050 mg/m2，每日 2 次，每 21 天为周期，于第 1 天－14 天给药）联合本品（0.2 或 0.4 g，每天 2 次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有 15%-50% 的增加，5－FU 的体内暴露量有 0%－52% 的增加。卡培他滨和 5－FU 体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的 AUC 值增加 21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物 SN-38 通过 UGT1A1 酶途径进一步代谢，两者合用导致 SN-38 的 AUC 升高 67%-120%，同时伊立替康的 AUC 值升高 26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

多西他赛（75 mg/m2 或 100 mg/m2，每 21 天一次）与索拉非尼（在 21 天的治疗周期中，从第 2 天到第 19 天，0.2 g 或 0.4 g 每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西紫杉醇用药时停用三天），可导致多西紫杉醇的 AUC 增加 36%-80%，Cmax 提高 16%-32%。建议本品与多西紫杉醇联合应用时，需谨慎。

与其他抗生素联用

新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环(见药代动力学，代谢与清除)致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者接受 5 天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了 54%，其临床意义尚不清楚。目前，尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

与质子泵抑制剂联用

奥美拉唑

与奥美拉唑联用不会影响索拉非尼的药代动力学，不需要调整索拉非尼的药物剂量。

特殊人群的药代动力学

老年人（65 岁以上）、性别

人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

儿童患者

尚无儿童患者的药代动力学数据。

肝损害患者

索拉非尼主要由肝脏清除。

轻度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝癌患者肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。索拉非尼在 Child-PughA 和 Child-PughB 的非肝癌患者中的药物代谢与健康志愿者相似。重度肝损害患者（Child-PughC）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

肾损害患者

在一项临床药理学研究中，在正常肾功能患者、轻度肾功能损害（CrCL50-80 ml/min）患者、中度肾功能损害（CrCL30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度肾功能损害（CrCL<30 ml/min）患者（n = 8/组）中，对索拉非尼（单剂量 0.4 g）的药代动力学进行了评价。索拉非尼的药代动力学未受到肾功能低减的影响。对于轻度、中度或不需要透析的重度肾功能损害患者不需要调整剂量。

种族

试验 11559 的药代动力学分析结果显示：索拉非尼血药浓度-时间曲线吸收相较慢、消除相时间长，药时曲线相对平缓。索拉非尼及其代谢产物的药动学参数有显著的个体差异。本研究中，台湾和大陆人群索拉非尼的 Cmax 和 AUC(0-12 h)与日本人的数值相似，这些组别间测定到的数据范围有很大部分的重合。

试验 11849 的药代动力学分析（24 例）与之前的几个研究结果相似，稳态的血浆浓度在用药 7 日时达到，并在治疗期间相对稳定。药物代谢数据与日本的研究（试验 10875）一致，索拉非尼 Cmax,ss 及 AUCss 分别在 3-4 mg/L 和 30·mgh/L。每种代谢物的相对数量与日本、白种人的结果也是一致的。中国患者的索拉非尼药代动力学与其他研究人群的是相似的。

试验 12162 是在健康志愿者中进行一项药代动力学研究，主要目的是比较索拉非尼在高加索人和亚洲人中的暴露情况。在对照的条件下，对健康的、年龄相当的受试者在禁食的状态下给药，且不伴随可能导致药动学干扰的联合用药。日本受试者和中国受试者代表亚洲人种入组该试验。研究共入组了 40 名日本人、38 名中国人和 40 名高加索人。研究数据表明，索拉非尼在亚洲受试者中的暴露量（AUC）比高加索受试者低 30%。与高加索受试者相比，日本受试者血浆中索拉非尼 AUC 的几何平均值低 25%，中国受试者低 35%。该研究中观察到的日本受试者与高加索受试者的差异(25%)低于此前报告的数值(45%)。日本受试者与高加索受试者的平均 Cmax 间没有显著差异，中国受试者的平均 Cmax 比高加索受试者低 16%。

在单剂量药动学人种间比较和稳态药动学人种间比较的过程中观察到的药代动力学差异与群体药代动力学评估情况一致。使用在癌症患者中进行的七项单药 I 期临床研究的数据和来源于健康受试者的支持性数据建立了索拉非尼的群体药代动力学模型。在主要分析数据集中，高加索受试者占大多数（64.7%，n = 191），其次是亚洲人 21.4%（日本人）。群体药动学分析（专门关注人种差异）的结果显示，日本患者的暴露量比高加索患者低 28.9%。然而，根据最终建立的模型模拟出的亚洲人和高加索人的药-时曲线有重叠，提示两个人种的药代动力学差异可能不具有临床显著性。

由于患者间存在高度的药代动力学个体差异，而且亚洲人和高加索人的 AUC 和 Cmax 数值存在高度重叠，考虑到亚洲肾细胞癌患者和高加索肾细胞癌患者相似的有效性和安全性数据，有关索拉非尼全身暴露量的微小的表观差异可能不具有临床意义。

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达 600 mg/m2 体表面积时（相当于临床推荐剂量 500 mg/m2 体表面积时的 1.2 倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（0.2 g/m2/天）和牙质成分的改变（600 mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。

致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames 试验）结果为阳性，药品中其限度控制在 0.15% 以下。Ames 试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为 0.34%）。

致癌性：未进行索拉非尼的致癌性试验。

生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、副睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到 150 mg/m2 体表面积（相当于临床推荐剂量 500 mg/m2 体表面积时的 0.3 倍）时，这些效应比较明显。当剂量达到 30 mg/m2/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到 600 mg/m2/日时，出现生精管退化；当剂量达到 1200 mg/m2/日时，出现精液减少。

大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为 6 mg/m2/天、36 mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

江西山香药业有限公司

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