诺和泰（司美格鲁肽注射液）

1.34 mg/mL，1.5 mL（预填充注射笔）

对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。 

甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史，或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）（见【注意事项】）。

司美格鲁肽是一种 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 有 94％的序列同源性。司美格鲁肽作为 GLP-1 受体激动剂，可选择性地结合并激活 GLP-1 受体，GLP-1 受体是天然 GLP-1 的靶点。GLP-1 是一种通过 GLP-1 受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。 

司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解；此外，司美格鲁肽能抵抗 DPP-4 酶的降解而保持稳定。

与天然 GLP-1 相比，司美格鲁肽的半衰期较长，约为 1 周，使其适合每周一次皮下给药。其作用延长的主要机制为与白蛋白结合，这使其肾脏清除减少并保护其不被代谢降解。此外，司美格鲁肽能抵抗 DPP-4 酶的降解，从而增加稳定性。 

吸收 

司美格鲁肽给药后 1-3 天达到最大浓度。每周一次给药 4-5 周后达到稳态暴露。在 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽 0.5 mg 和 1 mg 皮下给药后的平均稳态浓度分别为大约 16 nmol/L 和 30 nmol/L。司美格鲁肽 0.5 mg 和 1 mg 的暴露量随剂量成比例增加。司美格鲁肽皮下注射给药，在腹部、大腿或上臂可获得相似的暴露水平。司美格鲁肽皮下给药的绝对生物利用度是 89%。 

分布 

在 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽皮下给药后的平均分布容积约为 12.5L。司美格鲁肽可与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。 

代谢 

排泄前，司美格鲁肽先经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢。中性内肽酶（NEP）可能参与司美格鲁肽的代谢。 

消除 

在放射性标记的司美格鲁肽的单次皮下给药研究中，发现司美格鲁肽相关物质的主要排泄途径是尿液和粪便；约 2/3 的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约 1/3 经粪便排泄。约 3% 的司美格鲁肽以原形经尿液排泄。在 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽清除率约为 0.05L/h。其消除半衰期约为 1 周，末次给药后约 5 周体循环中仍存在有司美格鲁肽。 

特殊人群 

老年人群 

基于包括 20-86 岁患者在内的 IIIa 期研究的数据，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。 

性別、人种和种族 

性别、人种（白人、黑人或非裔美国人、亚洲人）和种族（西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔）对司美格鲁肽的药代动力学无影响。 

体重 

体重对司美格鲁肽的暴露量有影响。体重越重，暴露量越低；个体间体重 20% 的差异将导致暴露量相差约 16%。在 40-198 kg 体重范围内，0.5 mg 和 1 mg 的司美格鲁肽给药可提供充分的全身暴露。 

肾损害 

肾损害对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在肾功能正常受试者和不同程度肾损害的患者（轻度、中度、重度或透析患者）中，比较 0.5 mg 司美格鲁肽单次给药后的试验结果，验证了上述结论。根据 IIIa 期研究数据，伴有肾损害的 2 型糖尿病受试者的表现也符合上述结论，但在终末期肾病患者中的使用经验有限。 

肝损害 

肝损害对司美格鲁肽的暴露量没有影响。在不同程度的肝损害（轻度、中度、重度）患者和肝功能正常受试者中进行比较，评价了 0.5 mg 司美格鲁肽单次给药后的药代动力学特点。 

儿童人群 

尚未在儿童人群中进行司美格鲁肽的研究。

药效学作用 

所有的药效学评价均在司美格鲁肽 1 mg 每周一次、治疗 12 周（包括剂量递增）达到稳态后进行。 

空腹和餐后血糖：司美格鲁肽可以降低空腹和餐后血糖浓度。在 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽 1 mg 治疗可降低血糖，表现在以下参数自基线的绝对变化（mmol/L）以及与安慰剂相比的相对降低（%）方面：空腹血糖（1.6 mmol/L；降低 22%）、餐后 2 小时血糖（4.1 mmol/L；降低 37%）、平均 24 小时血糖（1.7 mmol/L；降低 22%）以及三餐的餐后血糖波动（0.6-1.1mmo/L，与安慰剂相比）。司美格鲁肽可在首次给药后降低空腹血糖。 

β细胞功能和胰岛素分泌：司美格鲁肽可改善β细胞功能。与安慰剂相比，司美格鲁肽可以改善 2 型糖尿病患者第 1 时相和第 2 时相的胰岛素分泌（分别增加 3 倍和 2 倍），并提高 2 型糖尿病患者β细胞的最大分泌能力。此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗增加了空腹胰岛素水平。 

胰高血糖素分泌：司美格鲁肽可降低空腹和餐后胰高血糖素水平。在 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽可使胰高血糖素出现以下相对下降：空腹胰高血糖素（8-21%）、餐后胰高血糖素分泌（14-15%）和平均 24 小时胰高血糖素水平（12%）。 

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌：司美格鲁肽以葡萄糖依赖性方式、通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，来降低高血糖浓度。使用司美格鲁肽后，2 型糖尿病患者的胰岛素分泌速率与健康受试者相当。在诱导低血糖时，与安慰剂相比，司美格鲁肽并未改变 2 型糖尿病患者的胰高血糖素升高的反向调节反应，也不影响 C 肽水平降低。 

胃排空：司美格鲁肽会导致餐后早期胃排空略延迟，从而降低餐后血液循环中血糖升高的速度。 

食欲、能量摄入和食物选择：与安慰剂相比，司美格鲁肽可使连续 3 餐随意进餐的能量摄入降低 18-35%。支持这一结果的依据包括司美格鲁肽诱导产生的空腹状态和餐后的食欲抑制、饮食控制改善，对食物渴望减少以及对高脂食物的偏好相对减低。 

空腹和餐后血脂：与安慰剂相比，司美格鲁肽可使空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇分别降低 12% 和 21%。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL 胆固醇降低>40%。心脏电生理学（QTc）：在一项全面 QTc 试验中评价了司美格鲁肽对心脏复极的影响。在超治疗剂量水平（剂量高达 1.5 mg 并达到稳态），司美格鲁肽不会延长 QTc 间期。 

临床有效性和安全性

改善血糖控制和降低心血管疾病发病率和死亡率是 2 型糖尿病治疗的重要组成部分。

在 6 项随机对照 IIIa 期试验中评价了本品 0.5 mg 和 1 mg 每周一次给药的有效性和安全性，这些试验共纳入 7215 例 2 型糖尿病患者（4107 例接受司美格鲁肽治疗）。5 项试验将血糖疗效评估作为主要目的，一项试验将心血管结局作为主要目的。

另外进行了两项临床试验，分别比较了本品 0.5 mg 和 1 mg 与西格列汀 100 mg 每日一次给药（共计 868 例患者），及与度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 每周一次给药（共计 1201 例患者）的有效性和安全性。

与安慰剂和活性对照治疗（西格列汀、甘精胰岛素、艾塞那肽缓释制剂和度拉糖肽）相比，司美格鲁肽治疗（最长 2 年）可使糖化血红蛋白（HbA_1C）下降和体重减轻，疗效持久，具有统计学优效性和临床意义。

年龄、性别、人种、种族、基线体重指数（BMI）、基线体重、糖尿病病程和肾功能损害程度不影响司美格鲁肽的疗效。

本品与二甲双胍和/或磺脲类药物联合治疗

1. 以艾塞那肽缓释剂型为对照研究（SUSTAIN3）

在一项为期 56 周的开放标签试验中，813 例接受二甲双胍单药治疗（49%）、二甲双胍加磺脲类药物（45%）或其他药物（6%）的患者随机分配至本品 1 mg 组或艾塞那肽缓释制剂 2 mg 每周一次治疗组。

2. 以甘精胰岛素为对照研究（SUSTAIN4）

在一项为期 30 周的开放标签、对照试验中，1089 例患者在二甲双胍（48%）或二甲双胍和磺脲类药物联用的（51%）背景治疗下，随机分配至本品 5 mg 每周一次组、本品 1 mg 每周一次组，或甘精胰岛素每日一次组。

本品与二甲双胍联合治疗 

1. 以西格列汀为对照研究（NN9535-4114）在一项为期 30 周的双盲试验中，868 例患者随机分配至本品 0.5 mg 每周一次组、本品 1 mg 每周一次组或西格列汀 100 mg 每日一次组。

2. 以度拉糖肽为对照研究（SUSTAIN7） 

在一项为期 40 周、开放性试验中，1201 例接受二甲双胍的患者分别以 1：1：1：1 的比例随机分配至本品 0.5 mg、度拉糖肽 0.75 mg、本品 1 mg、度拉糖肽 1.5 mg 每周一次治疗组。该试验比较了 0.5 mg 本品与 0.75 mg 度拉糖肽以及 1 mg 本品与 1.5 mg 度拉糖肽。 

胃肠道不适是最常见的不良事件，接受本品 0.5 mg（129 例患者[43％]）、本品 1 mg（133 例患者[44％]）和度拉糖肽 1.5 mg（143 例患者[48％]）的患者比例相似；度拉糖肽 0.75 mg 治疗组发生胃肠道不适的患者较少（100 例患者 33%]）。 

第 40 周时，本品（0.5 mg 和 1 mg）和度拉糖肽（0.75 mg 和 1.5 mg）治疗患者的脉率增加分别为 2.4、4.0 和 1.6、2.1 次/分。

本品与磺脲类药物联合治疗 

在心血管研究（SUSTAIN6）中，123 例患者在基线时接受磺脲类单药治疗。本品 0.5 mg 组、本品 1 mg 组和安慰剂组基线时 HbA_1C分别为 8.2％、8.4％和 8.4％。在第 30 周，本品 0.5 mg 组和本品 1 mg 组以及安慰剂组的 HbA_1C。变化分别为-1.6％、-1.5％和 0.1％。 

心血管研究（SUSTAIN6） 

在一项为期 104 周的双盲试验中，3297 例心血管高风险 2 型糖尿病患者，在标准治疗基础上，随机接受本品 0.5 mg 每周一次、本品 1 mg 每周一次或相应的安慰剂，治疗并随访两年。在整个试验中，98％的患者完成了试验，99.6％的患者在试验结束时可获知生命状态。 

按年龄分布的试验人群：1598 例患者（48.5％） ≥ 65 岁，321 例（9.7％） ≥ 75 岁，20 例（0.6％） ≥ 85 岁。有 2358 例肾功能正常或轻度肾损害患者，832 例中度和 107 例重度或终末期肾损害患者。61％是男性，平均年龄为 65 岁，平均 BMI 为 33 kg/m²。糖尿病的平均病程是 13.9 年。 

主要终点为从随机化至首次发生主要心血管不良事件（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的时间。 

发生 MACE 终点组分的总数为 254，包括司美格鲁肽组 108 例（6.6％）和安慰剂组 146 例（8.9％）。主要和次要心血管终点的结果见图 4。司美格鲁肽治疗可使包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要复合终点风险降低 26％。心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的例数分别为 90、111 和 71，其中司美格鲁肽组分别为 44 例（2.7％）、47 例（2.9％）和 27 例（1.6％）（图 4），主要复合终点的风险降低主要由非致死性卒中发生率降低（39％）和非致死性心肌梗死发生率降低（26％）所驱动（图 3）。

有 158 例新发或恶化的肾病（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐持续加倍，需要持续肾脏替代治疗，肾脏疾病导致的死亡）事件。至肾病时间的风险比[95％CI]为 0.64[0.46：0.88]，由新发持续大量白蛋白尿驱动。 

体重

治疗 1 年后，与活性对照西格列汀组（18％和 3％）和艾塞那肽缓释制剂组（17％和 4％）相比，本品 0.5 mg 组（46％和 13％）和 1 mg 组（52-62％和 21-24％）有更多受试者实现了 ≥ 5％和 ≥ 10％的体重减轻。 

在与度拉糖肽进行比较的 40 周试验中，本品 0.5 mg 治疗组（44％和 14％）与度拉糖肽 0.75 mg 治疗组（23％和 3％）相比，以及本品 1 mg 治疗组（高达 63％和 27％）与度拉糖肽 1.5 mg 治疗组（30％和 8％）相比有更多受试者达到体重降低 ≥ 5％和 ≥ 10％。 

在 SUSTAIN6 中，在标准治疗基础上，观察到本品 0.5 mg 组和 1 mg 组与安慰剂 0.5 mg 组和 1 mg 组相比，自基线至第 104 周出现体重显著和持续减轻（分别为本品 0.5 mg 组和 1 mg 组-3.6 kg 和-4.9 kg 安慰剂组-0.7 kg 和-0.5 kg）。 

血压 

在已经开展的研究中，可在本品 0.5 mg 组和 1 mg 组中观察到平均收缩压显著降低（分别为 3.5-5.1 mmHg，5.4-7.3 mmHg）。司美格鲁肽组与对照组之间舒张压无明显差异。

遗传毒性 

司美格鲁肽 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性 

大鼠生育力和胚胎-胎仔发育组合试验中，大鼠皮下汪射给予司美格鲁肽 0.01、0.03、0.09 mg/kg/天[相当于人最大推荐剂量（MRHD）1 mg/周的 0.1、0.4、1.1 倍]，雄性大鼠从交配前 4 周至交配期间给药，雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 17 天给药，各剂量下未见对雄性大鼠生育力的影响。雌性母体大鼠在所有剂量下均可见药理作用介导的体重增重和摄食量减少，所有剂量下均可见动情周期延长， ≥ 0.03 mg/kg/天剂量下可见黄体数小幅减少，这些影响可能是继发于司美格鲁肽对摄食量和体重的药理作用的适应性反应；在子代中，在人体暴露量下可见胎仔生长减缓、内脏（心血管）和骨骼（颅骨、椎骨、肋骨）异常。 

兔胚胎-胎仔发育试验中，兔于妊娠第 6 天至第 19 天皮下注射给予司美格鲁肽 0.0010、0.0025、0.0075 mg/kg/天（相当于 MRHD 的 0.03、 0.3、2.3 倍） 。在所有剂量下均可见药理作用介导的母体体重增重和摄食量减少； ≥ 0.0025 mg/kg /天剂量下可见早期妊娠丢失及胎仔内脏（肾脏、肝脏）和骨骼（胸骨）轻微异常的发生率增加。 

食蟹猴胚胎-胎仔发育试验中，于妊娠第 16 天至第 50 天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽 0.015、 0.075、 0.15 mg/kg（相当于 MRHD 的 1.0、 5.2、14.9 倍）。 ≥ 0.075 mg/kg 剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增 1 重和摄食量减少，与胎仔的散发性异常（椎骨、胸骨、肋骨）的发生相一致。 

食蟹猴围产期发育试验中，于妊娠第 16 天至第 140 天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽 0.015、 0.075、 0.15 mg/kg（相当于 MRHD 的 0.7、3.3、7.2 倍） 。 ≥ 0.075 mg/kg 剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与早期妊娠丢失的升高相一致，并导致子代略微偏小。 

致癌性 

CD-1 小鼠 2 年致癌性试验中，雄性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽 0.3、 1.3 mg/kg/天[以 AUC 计，相当于人最大推荐剂量（MRHD）1 mg/周的 5、17、59 倍]，雌性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽 0.1、 0.3、1 mg/kg/天（相当于 MRHD 的 2、5、17 倍），所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺 C 细胞腺瘤有统计学意义上的增加和 C 细胞癌数量上的增加。 SD 大鼠 2 年致癌性试验中，皮下注射给予司美格鲁肽 0.0025、0.01、0.025、 0.1 mg/kg/天（0.0025 mg/kg/天的暴露量低于定量下限；其余剂量的暴露量分别相当于 MRHD 的 0.4、1、6 倍），所有剂量组雄性和誰性动物均可见甲状腺 C 细胞腺瘤有统计学意义上的增加， ≥ 0.01 mg/kg/天组雄性可见甲状腺 C 细胞癌有统计学意义上的增加。大鼠甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。