氟伐他汀钠缓释片（诺华制药）

药物分类：HMG-CoA 还原酶抑制剂。

氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，可与 HMG-CoA 还原酶竞争，抑制 HMG-CoA 转化为 3-甲基-3,5-二羟戊酸，而 3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高 LDL 微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。

健康志愿者空腹服用氟伐他汀溶液后，吸收迅速（98%）。在口服氟伐他汀钠缓释片后，与胶囊相比，氟伐他汀的吸收率延缓了 60%，而平均体内留存时间延长了将近 4 小时。如果在进食的条件下，药物的吸收率有所降低。

氟伐他汀主要作用于肝脏，肝脏也是其代谢的主要器官。从全身血药浓度计算其绝对生物利用度为 24%。氟伐他汀的表观分布容积（Vz/f）为 330 升。超过 98％的循环药物与血浆蛋白结合，这种结合与氟伐他汀，华法令，水杨酸和格列苯脲的血药浓度无关。

氟伐他汀主要在肝脏中代谢。循环药物主要为氟伐他汀原型和无药理学活性的代谢产物 N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入全身血液循环。氟伐他汀在人类肝脏的代谢途径已经被阐明，氟伐他汀的生物转化是通过多种细胞色素 P450（CYP450）途径完成的，抑制细胞色素 P450 对氟伐他汀的代谢影响很小，而对细胞色素 P450 的抑制是药物相互作用的主要原因。

一些体外试验研究了氟伐他汀对细胞色素 P450 同工酶的抑制作用。氟伐他汀只会抑制通过 CYP2C9 代谢的化合物的代谢。这提示了氟伐他汀和以 CYP2C9 为作用底物的化合物可能存在竞争性的相互作用，这些药物包括双氯酚、苯妥英、甲苯磺丁脲和华法令，但临床上尚无数据证实。

健康志愿者服用 3 H 标记的氟伐他汀后大约 6％的放射性活性出现在尿中，93％在粪便中，排出的氟伐他汀只占不到标记总量的 2％。氟伐他汀的血浆清除率（CL/f）为 1.8?0.8 L/min。服用氟伐他汀 80 mg/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。

氟伐他汀和晚餐同时服用与在晚餐后 4 小时服用的 AUC 无明显不同。

在一般人群中,氟伐他汀的血浆浓度并不随年龄和性别而改变。但是，在妇女和老人中发现对其治疗反应增强。

氟伐他汀在小鼠的 LD50 大于 2 g/kg，在大鼠的 LD50 大于 0.7 g/kg。

在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及仓鼠中进行了深入的毒性研究，评价氟伐他汀的安全性。研究结果与 HMG-CoA 还原酶抑制剂的结果相同，例如啮齿类动物非腺型胃部的细胞增生和过度角化，狗出现白内障，啮齿类动物出现肌病，大多数试验动物的肝脏出现轻微的变化，狗、仓鼠和猴子的胆囊出现变化，大鼠甲状腺重量增加，仓鼠睾丸出现病变。尚无试验数据表明，氟伐他汀和其它此类药物对狗 CNS 血管及变性方面有所影响。

以每天 6、9、18 mg/kg 的给药剂量（一年后将剂量增加到每天 24 mg/kg）进行的一项大鼠致癌性研究，以获得最大耐受剂量。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药 40 mg）下血药浓度的 9、13 和 26-35 倍。在每天 24 mg/kg 的剂量水平下，出现胃前鳞状细胞乳头状瘤和胃前癌的机率非常低。此外，对于每天按 18-24 mg/kg 给药的雄性大鼠，甲状腺滤泡细胞瘤以及甲状腺滤泡细胞癌的发病率有所升高。

以每天 0.3、15、30 mg/kg 的给药剂量进行小鼠致癌性研究，与大鼠致癌性研究一样，在每天 30 mg/kg 剂量下的雄性和雌性小鼠以及在每天 15 mg/kg 的雌性小鼠，其胃前鳞状细胞乳头状瘤的机率明显增加。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药 40 mg）下血药浓度的 0.2、10 和 21 倍。

大鼠和小鼠出现胃前肿瘤是由于动物的胃部长期与氟伐他汀直接接触而导致细胞增生，而不是药物具有致癌作用。给予氟伐他汀后，大鼠甲状腺滤泡细胞瘤发生率有所增加，这与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂的试验结果相同。与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂不同的是，氟伐他汀钠并未导致肝脏肿瘤发生率增加。

通过体外试验发现，无论是否存在大鼠肝脏代谢活性，氟伐他汀均没有出现致突变性。主要试验包括：采用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的突变菌株进行的微生物突变试验；BALB/3T3 的恶性变异分析；大鼠肝细胞的异常 DNA 合成；V79 中国仓鼠细胞染色体异常；HGPRT V79 中国仓鼠细胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠体外试验中没有出现致突变性。

在一项生殖毒性动物试验中，雌性大鼠的给药剂量分别为每天 0.6、2、6 mg/kg，雄性大鼠的给药剂量分别是 2、10、20 mg/kg，氟伐他汀没有出现任何生殖毒性。在一项对大鼠（1、12 以及 36 mg/kg）和兔子（0.05、1 以及 10 mg/kg）进行的致畸试验中，结果显示氟伐他汀在高剂量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一项对雌性大鼠进行的试验中，在大鼠怀孕后期到断奶分别按每天 12 和 24 mg/kg 的剂量给予氟伐他汀，结果导致在产前和产后的母体死亡，并伴有子代死亡。在每天 2 mg/kg 低剂量给药下，对母代和子代均没有影响。