汉利康（利妥昔单抗注射液）

100 mg/10 mL/瓶；500 mg/50 mL/瓶

已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

活动性、重度感染（见【注意事项】）。

重度免疫力受损状态的患者。

重度心脏衰竭（纽约心脏病协会 IV 级）或重度、不受控制的心脏疾病（关于其他心血管疾病，见【注意事项】）。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD2 抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

B 细胞被认为在类风湿性关节炎（RA）及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子（RF）和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。

非霍奇金淋巴瘤

298 例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL₁）、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL₂）以及中央室分布容积（V₁）的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为 22 天（范围：6.1 天至 52 天）。161 例接受 375 mg/m²静脉输注 4 周的患者数据显示，患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的 CL₂变化。CD-19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL₂较高。但是，在对 CD-19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL₂的个体差异仍然较大。V₁值随体表面积（BSA）和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围（1.53 至 2.32m²）以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V₁变异（27.1% 和 19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。

203 例首次接受利妥昔单抗治疗的 NHL 患者，接受利妥昔单抗 375 mg/m²每周静脉输注给药，连续 4 周。第 4 次输注后的平均 C_max为 486 μg/mL（范围 77.5 至 996.6 μg/mL）。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液 CD-19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。

在完成末次治疗后 3-6 个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。

37 例 NHL 患者接受利妥昔单抗 375 mg/m²每周静脉输注，共 8 周。平均 C_max值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均 C_max值从首次输注利妥普单抗后的平均 243 μg/mL（范围：16-582 μg/mL）上升到第八周的 550 μg/mL（范围：171-1177 μg/mL）。

6 次 375 mg/m²利妥昔单抗联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。

慢性淋巴细胞白血病

经静脉输注给予利妥昔单抗，第 1 疗程剂量为 375 mg/m²，后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m²，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者，共给予 6 个疗程。以 500 mg/m²剂量第 5 次输注后，C_max平均值（n = 15）为 408 μg/mL（范围：97-764 μg/mL）。

按每次 1000 mg 剂量间隔 2 周 2 次静脉输注利妥昔单抗后，平均终末半衰期为 20.8 天（范围 8.58-35.9 天），平均系统清除率为 0.23L/天（范围 0.091-0.67L/天），平均稳态分布容积为 4.6L（范围 1.7-7.51L）。根据相同数据进行的群体药代动力学分析得到了相似的系统清除率和半衰期，均值分别为 0.26L/天和 20.4 天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数个体间差异的最重要协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。尚无肝损伤或肾损伤患者的药代动力学数据。

在 4 项研究中，第 1 天和第 15 天静脉输注利妥昔单抗（500 mg 组或 1000 mg 组）后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均 C_max范围是 157 到 171 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 298 到 341 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 次输注后，平均 C_max范围是 183 到 198 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 355 到 404 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。平均终末消除半衰期是 15 到 16 天（2 × 500 mg 剂量组）和 17 到 21 天（2 × 1000 mg 剂量组）。与第 1 次输注相比，第 2 次输注后两个剂量组的平均 C_max升高了 16% 到 19%。

在第 2 个疗程两次静脉给予 500 mg 和 1000 mg 利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均 C_max范围是 170 到 175 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 317 到 370 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 次输注后，平均 C_max是 207 μg/mL（2 × 500 mg 剂量组）和 377 到 386 μg/mL（2 × 1000 mg 剂量组）。第 2 个疗程的第 2 次输注后，平均终末消除半衰期是 19 天（2 × 500 mg 剂量组）和 21 到 22 天（2 × 1000 mg 剂量组）。两个治疗疗程利妥昔单抗的药代动力学参数相似。

抗 TNF 治疗应答不佳的人群接受相同的利妥昔单抗给药方案（2 × 1000 mg 静脉输注，间隔 2 周）后，其药代动力学参数相似，平均最大血清浓度为 369 μg/mL，平均终末半衰期为 19.2 天。

在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 次。在目标人群中的总体缓解率为 48%（CI_95%：41%-56%），包括 6% 的完全缓解和 42% 的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为 13.0 个月。

在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中 B、C 及 D 组织学亚型患者的总体缓解密（ORR）高于 IWFA 亚型患者（58%vs12%），最大病灶最大直径<5 cm 的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径 ＞ 7 cm 患者（53%vs38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于 3 个月）（50%vs22%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为 78%（未移植者 43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的 LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答率均没有统计意义上的影响（Fisher 检验）。

应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为 40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为 59%（p = 0.0186）。但是逐步 logistic 回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步 logistic 回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时 bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。

初始治疗，每周一次，共 8 周

在一个多中心单组研究中，37 位复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 8 周。患者的总体缓解率为 57%（CI_95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%）。缓解患者的中位进展时间为 19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。

初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共 4 周

三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 周。患者的总体缓解率为 36%（CI_95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间为 9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。

再治疗，每周一次，共 4 周

在一个多中心单组研究中，58 位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m²BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的 60 例再治疗，患者的总体缓解率为 38%（Cl_95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间为 17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与利妥单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有利（12.4 个月）。

利妥昔单抗联合化疗方案的初始治疗

在一次开放标记的随机试验中，共有 322 例先前未接受治疗的低级别滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受 CVP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，长春新碱 1.4 mg/m²并在第 1 天达最大量 2 mg，在第 1 至第 5 天给予强的松龙 40 mg/m²/天），每 3 周一次，持续 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m²BSA 结合 CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共 321 例患者（162 例接受 R-CVP，159 例接受 CVP）接受治疗，并进行疗效分析。

中位随访时间是 53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于 CVP（中位治疗失败时间为 27 个月 vs7 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。具有肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例 R-CVP 组（80.9%）显著高于 CVP 组（57.2%）。接受 R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较 CVP 组（14.7 个月）明显延长（p<0.0001，long-rank 检验）。R-CVP 组的中位治疗反应期是 37.7 个月，而在 CVP 组为 13.5 个月（p<0.0001，long-rank 检验）。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p = 0.029，中心分层的 long-rank 检验）：随访 53 个月时 R-CVP 组的生存率为 80.9%vsCVP 组为 71.1%。

平均 42 个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用 R-CVP 化疗优于 CVP（表 4）。

特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于 CVP 组（p = 0.02，试验中心分层，log-rank 检验；R-CVP 组无事件 3 年生存率为 93%，CVP 组为 85%）。

在整个入选 M39021 研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合 CVP 所产生的效益；[根据 BNLI 标准随机分组（否 vs 是），年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）结外部位的个数（0-1vs>1），骨髓侵犯（否 vs 是），LDH（升高，未升高），β₂-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（<5vs ≥ 5），血红蛋白（ ≤ 12 g/dLvs>12 g/dL），IPI（ ≤ 1vs>1），以及国际预后指数（FLIPIindex0-2vs3-5）]。

另外三项利妥昔单抗联合 CVP 以外化疗方案（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）随机试验的结果，也显示了缓解率，时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表（表 5）：

初治滤泡性淋巴瘤

一项开放标签、多中心、随机化（1：1）研究纳入 1018 位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受利妥昔单抗联合化疗后达到 CR 或者 PR。患者随机至利妥昔单抗单药维持治疗组（375 mg/m²，每 8 周一次，最多 12 次）或者观察组。完成化疗后 8 周开始利妥昔单抗维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存（PFS），PFS 的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会（IRC）确定。

参加随机化的患者中，40% 患者的年龄 ≥ 60 岁，70% 患者为 IV 期（AnnArbor 分期）疾病，96% 的 ECOG 体能状态评分（PS）为 0-1，42% 的 FLIPI 评分为 3-5。在随机分至维持治疗组之前，接受 R-CHOP、R-CVP，R-FCM 治疗的患者分别为 75%，22%，3%；71% 的患者达 CR 或者 CRu，28% 的患者达 PR。

随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组的患者，PFS 更长（HR：0.54，95%CI：0.42，0.70）。基于研究者评估得出的 PFS 结果与独立评审得到的结果接近。

复发/耐药的滤泡性淋巴瘤

在一项前瞻性、开放、国际多中心 III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到 6 周期 CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N = 231）或利妥昔单抗加 CHOP 组（R-CHOP，N = 234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有 334 例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到利妥昔单抗维持治疗组（N = 167）或对照组（N = 167）中。利妥昔单抗维持疗法包括每 3 个月单独滴注利妥昔单抗 375 mg/m²BSA 至疾病进展或最多治疗 2 年。

对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访 31 个月显示 R-CHOP 组较之 CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表 6）。

本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为 28 个月。利妥单抗维持治疗组与观察组相比可使主要终点——无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善（p<0.0001，log-rank 检验）。利妥昔单抗组的 PFS 中位值为 42.2 个月，对照组为 14.3 个月。Cox 回归分析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比，可使疾病进展风险或患者死亡下降 61%（Cl_95%：45%-72%）。在第 12 个月利妥昔单抗维持治疗组 Kaplan-Meier 估测的 PFS 率为 78%，相比之，对照组为 57%。对总生存时间的分析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组（p = 0.0039，log-rank 检验）。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了 56%（CI_95%：22%-75%）。

至新的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥单抗维持治疗组明显长于对照组（38.8 个月 vs20.1 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。需要进行新治疗的风险降低了 50%（Cl_95％：30%-64%）。在接受诱导治疗出现最佳缓解（CR 或 CRu）的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间（DFS）（53.7 个月 vs16.5 个月，p = 0.0003，log-rank 检验）（表 7）。CR 患者的复发风险下降了 67%（CI_95%：39%-82%）。

无论哪种诱导治疗（CHOP 或 R-CHOP）或对诱导治疗的缓解程度怎样（CR 或 PR），利妥昔单抗维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实（表 7）。利妥昔单抗维持疗法明显延长了对 CHOP（中位 PFS：37.5 个月对 11.6 个月，p<0.0001）或 R-CHOP（中位 PFS：51.9 个月对 22.1 个月，p = 0.0071）诱导治疗出现缓解患者的中位 PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段 CHOP 或 R-CHOP 化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。

利妥昔单抗维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别（男性，女性）、年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）、分期（III 期，IV 期）、世界卫生组织（WHO）体力状况分级（0vs>0）、B 症状（无，有）、骨髓侵犯（无 vs 有）、国际预后指数（IPI：0-2vs3-5）、滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI：0-1vs3-5）、结节外位点数（0-1vs＞1）、结节位点数（<5vs ≥ 5）、以前治疗数（1vs2）、对以前治疗出现最佳缓解（CR/PRvs 无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白（<12 g/dLvs ≥ 12 g/dL）、β₂-微球蛋白（<3 mg/Lvs ≥ 3 mg/L）和 LDH（升高，不升高）。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

在一项随机开放试验中，共有 399 例初治的弥漫大 B 细胞性淋巴瘤老年患者（年龄 60 到 80 岁）或接受标准 CHOP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m²，第一天；阿霉素 50 mg/m²，第一天；长春新碱 1.4 mg/m²，最大量高达 2 mg 第一天以及第 1-5 天强的松 40 mg/m²/天），3周为一周期，共 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m²加 CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。

对所有患者（CHOP = 197 例，R-CHOP = 202 例）进行疗效分析。平均随访时间为 31 个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实 R-CHOP 组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p = 0.0001）。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP 组中位无事件生存期的 K-M 估计值为 35 个月，CHOP 组 13 个月。这等价于风险降低了 41%。24 个月时，R-CHOP 总体生存率的估计值为 68.2%，CHOP 组为 57.4%（p = 0.0071）。60 个月的后续分析证实 R-CHOP 比 CHOP 有益：R-CHOP 总生存率 62.4%，CHOP 为 50.8%（p = 0.0071），等价于风险降低了 32%。

对所有次要终点（反应率、PFS、DFS、反应时间）的分析证实 R-CHOP 较 CHOP 有益。8 周期治疗后 R-CHOP 组 CR 为 76.2%，CHOP 组为 62.4%（p = 0.0028）疾病进展风险降低 46%，复发风险降低 51%。

在所有的患者亚组（性别、年龄、IPI、AnnArbor 分期、ECOG、β₂微球蛋白、LDH、白蛋白、B 症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计），无事件生存和总的生存风险率（R-CHOPvsCHOP）低于 0.83 和 0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI]，R-CHOP 治疗对低风险和高风险患者均有益。

先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病

有两项随机（1：1）、多中心、开放标签研究评估了利妥昔单抗的安全性和疗效，这两项研究在以前未治的 CLL[研究 1（n = 817）]或者以前治疗过的 CLL[研究 2（n = 552）]患者中比较了单独使用 FC 或者 FC 联合利妥昔单抗最多 6 个周期的数据。患者接受每个周期的第 1、2 和 3 天氟达拉滨 25 mg/m²/天和环磷酰胺 250 mg/m²/天，联合或者不联合利妥昔单抗。在这两项研究中，71% 的 CLL 患者接受 6 个周期、90% 接受至少 3 个周期的基于利妥昔单抗的治疗方案。

在研究 1 中，30% 的患者是 65 岁及以上，31% 是 BinetC 期，45% 出现 B 症状。99% 以上 ECOG 体能状态评分（PS）为 0-1，74% 是男性，100% 是白人。在研究 2 中，44% 的患者是 65 岁及以上，28% 出现 B 症状，82% 曾经接受烷化剂、18% 曾经接受氟达拉滨，100% 的 ECOGPS0-1，67% 是男性并且 98% 是白人。

这两项研究主要的结果指标是无进展生存（PFS），无进展生存的定义是从随机化至病情进展、复发或者死亡的时间，由研究者（研究 1）或者独立审核委员会（研究 2）判断。研究 2 中研究者评估的结果得到独立审核委员会评估结果的支持。疗效结果见表 8。

在这两项研究中，243/676（36%）位利妥昔单抗治疗的患者是 65 岁及以上，100（15%）位利妥昔单抗治疗的患者是 70 岁及以上。老年患者亚组的探索性分析结果见表 9。

利妥昔单抗国内临床研究

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在 63 例（40-75 岁）CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组 32 例，对照组 31 例。试验组接受利妥昔单抗 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组接受标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第 1 天使用，剂量为 375 mg/m²BSA，静脉滴注。结果显示：试验组 CR29.0%，PR54.9%，总有效率 83.9%。对照组 CR31.3%，PR31.3%，总有效率 62.5%。

在一项关键性、随机、对照、双盲、多中心试验（试验 1）中证实了利妥昔单抗在减轻对 TNF 抑制剂反应不充分的类风湿关节炎患者症状和体征方面的疗效和安全性。

试验 1 评价了 517 名对一种或多种 TNF 抑制剂治疗应答不足或不耐受的患者。符合条件的患者患有活动性类风湿关节炎，根据美国风湿病学会（ACR）的标准诊断。利妥昔单抗通过静脉输注给药，共两次，间隔 15 天。患者接受 2 × 1000 mg 利妥昔单抗或安慰剂静脉输注联合 MTX。所有患者在首次输注后第 2-7 天同时接受 60 mg 口服泼尼松以及在第 8-14 天口服 30 mg 泼尼松。主要终点是第 24 周时达到 ACR20 应答的患者比例。第 24 周后随访患者的长期终点，包括第 56 周和第 104 周的影像学评估。在此期间，原始安慰剂组 81% 的患者在第 24 周至第 56 周期间根据开放标签扩展研究方案接受利妥昔单抗治疗。

利妥昔单抗在早期关节炎患者（既往未接受甲氨蝶呤治疗的患者和甲氨蝶呤疗效不佳，但尚未接受 TNF-α抑制剂治疗的患者）中的试验已达到其主要终点。利妥昔单抗不适用于这些患者，因为关于利妥昔单抗长期治疗的安全性数据不足，尤其是关于发生恶性肿瘤和 PML 的风险。

与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤可显著增加 ACR 评分改善至少 20% 的患者比例（表 10）。在所有开发研究中，患者的治疗获益相似，与年龄、性别、体表面积、人种、既往治疗次数或疾病状态无关。

在 ACR 应答的各组成指标（压痛和肿胀关节计数、患者和医生总体评估、残疾指数评分（HAQ）、疼痛评估和 C 反应蛋白（mg/dL））中也观察到临床和统计学显著改善。

接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者疾病活动度评分（DAS28）的降低显著大于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者（表 10）。同样，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗组中达到良好至中度欧洲抗风湿病联盟（EULAR）应答的患者显著多于甲氨蝶呤单药治疗组（表 10）。

对结构性关节损伤进行放射学评估，并以改良 Sharp 总分（mTSS）及其组成指标——侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的变化表示。

在对一种或多种 TNF 抑制剂治疗反应不佳或不耐受的患者中进行的试验 1 中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者在第 56 周时的放射学进展显著低于最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者。在最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中，81% 的患者在第 16-24 周或在第 56 周前的扩展试验中接受利妥昔单抗作为补救治疗。更高比例接受利妥昔单抗/MTX 初始治疗的患者在 56 周内也未出现侵蚀性进展（表 11）。

还观察到长期抑制进行性关节损伤率。试验 1 中 2 年时的放射学分析表明，与甲氨蝶呤单药治疗相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者结构性关节损伤进展显著减少，并且 2 年期间关节损伤无进展的患者比例显著更高。

与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，在接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到残疾指数（HAQ-DI）和疲乏（FACIT-疲乏量表）评分显著降低。接受利妥昔单抗治疗的患者在 HAQ-DI（定义为个体总分下降>0.22）方面表现出最小临床重要差异（MCID）的比例也高于单独接受甲氨蝶呤治疗的患者（表 12）。

SF-36 的身体健康评分（PHS）和心理健康评分（MHS）均显著改善，也证明健康相关生活质量显著改善。此外，这些评分达到 MCID 的患者比例显著更高（表 12）。

对于类风湿因子（RF）和/或抗环瓜氨酸肽（抗 CCP 抗体）呈血清阳性的患者，与两者均为阴性的患者相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者表现出应答增强。

根据开始治疗前的自身抗体状态分析利妥昔单抗治疗患者的疗效结局。第 24 周时，与血清阴性患者相比，基线时 RF 和/或抗 CCP 血清阳性患者达到 ACR20 和 50 应答的概率显著增加（p = 0.0312 和 p = 0.0096）（表 13）。这些结果在第 48 周时重复出现，其中自身抗体血清阳性也显著增加了达到 ACR70 的概率。在第 48 周，血清阳性患者达到 ACR 应答的可能性是血清阴性患者的 2-3 倍。与血清阴性患者相比，血清阳性患者的 DAS28-ESR 降幅也显著更大（图 2）。

利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合治疗多个疗程可持续改善 RA 的临床体征和症状，如 ACR、DAS28-ESR 和 EULAR 应答体现在所有研究人群中（图 3）。观察到 HAQ-DI 评分显示的身体机能持续改善和 HAQ-DI 达到 MCID 的患者比例持续增高。

遗传毒性：尚未进行相关研究。

生殖毒性：妊娠食蟹猴器官形成期（交配后 20 天至 50 天）静脉给药，交配后第 20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5 或 75 mg/kg/天剂量，第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或 100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体 2 g 剂量下暴露量的 80%（以 AUC 计）。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，可见淋巴组织 B 细胞减少。

完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括 B 细胞及免疫功能恢复。动物连续 3 天、每天 1 次给予利妥昔单抗 0、15、75 mg/kg，随后每周 1 次给予利妥昔单抗 0、20、100 mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别从交配后第 20 天至产后第 78 天，从交配后第 76 天至第 134 天，以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月内 B 细胞计数和免疫功能恢复正常。

致癌性：尚未进行相关研究。