利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。 CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面,利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD2 抗原结合后,启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括:补体依赖的细胞毒作用(CDC),抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。 B 细胞被认为在类风湿性关节炎(RA)及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下,B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用,包括通过产生类风湿因子(RF)和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。
药代动力学
非霍奇金淋巴瘤298 例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示,非特异性清除率(CL1)、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率(CL2)以及中央室分布容积(V1)的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为 22 天(范围:6.1 天至 52 天)。161 例接受 375 mg/m2静脉输注 4 周的患者数据显示,患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的 CL2变化。CD-19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL2较高。但是,在对 CD-19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后,CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积(BSA)和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围(1.53 至 2.32m2)以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V1变异(27.1% 和 19.0%)相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。203 例首次接受利妥昔单抗治疗的 NHL 患者,接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注给药,连续 4 周。第 4 次输注后的平均 Cmax为 486 μg/mL(范围 77.5 至 996.6 ug/mL)。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液 CD-19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比,缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。在完成末次治疗后 3-6 个月时,仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。37 例 NHL 患者接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注,共 8 周。平均 Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加,平均 Cmax值从首次输注利妥普单抗后的平均 243 μg/mL(范围:16-582 μg/mL)上升到第八周的 550 μg/mL(范围:171-1177 μg/mL)。6 次 375 mg/m2利妥昔单抗联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗,利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。
在整个入选 M39021 研究的人群中,始终都观察到了利妥昔单抗联合 CVP 所产生的效益;【根据 BNLI 标准随机分组(否 vs 是),年龄( ≤ 60 岁,>60 岁)结外部位的个数(0-1 vs >1),骨髓侵犯(否 vs 是),LDH(升高,未升高), β2-微球蛋白(升高,未升高),B 症状(缺失,存在),巨块病变(缺失,存在),结内部位的个数(<5 vs ≥ 5),血红蛋白( ≤ 12 g/dL vs >12 g/dL),IPI( ≤ 1 vs >1),以及国际预后指数(FLIPI index 0-2 vs 3-5)】。另外三项利妥昔单抗联合 CVP 以外化疗方案(CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素)随机试验的结果,也显示了缓解率,时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表(表 4):