艾卡特（盐酸替罗非班注射液）

本品禁用于对其任何成份过敏的患者。也禁用于那些以前使用本品出现血小板减少的患者。

在 30 天内卒中史或任何出血性卒中史。

已知的颅内疾病史(如肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤)。

活动性或近期(在治疗之前 30 天内)临床相关出血史(如胃肠道出血)。

恶性高血压。

在过去 6 周中相关创伤或重大外科手术干预。

血小板减少症(血小板计数 ＜ 100,000/mm³)、血小板功能障碍。

凝血障碍(如凝血酶原时间 ＞ 1.3 倍正常值或 INR【国际标准化比值】＞1.5)。

重度肝衰竭。

在 0.01～25 μg/ml 的浓度范围内，替罗非班与血浆蛋白结合率呈浓度非依赖性。人体血浆中不结合部分为 35%。替罗非班的稳态分布容积范围为 22～42 升。替罗非班可以通过大鼠及兔的胎盘。

分析以¹⁴C 标记替罗非班在尿液及粪便中的代谢产物情况，表明其放射性主要来自原型替罗非班，循环血浆放射性主要来自原型替罗非班(用药后达 10 小时)。这些资料提示替罗非班的代谢有限。

在健康人中以¹⁴C 标记替罗非班给一次静脉剂量后，66% 的放射性在尿液中回收，23% 的放射活性在粪便中回收。放射活性的总回收率为 91%。替罗非班主要经肾和胆汁排泄。

在健康人中替罗非班血浆清除率范围从 213 至 314 ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的 39% 至 69%，半衰期范围从 1.4 至 1.8 小时。

在冠心病病人中替罗非班血浆清除率范围从 152 至 267 ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的 39%，半衰期范围从 1.9 至 2.2 小时。

性别：冠心病病人中替罗非班的血浆清除率男女相似。 老年人：年龄 ＞ 65 岁的老年冠心病病人比 ≤ 65 岁较年轻病人的替罗非班血浆清除率约低 19～26%。

种族：不同种族病人未见血浆清除率有差异。

冠状动脉疾病：在不稳定型心绞痛或 NQWMI 患者中，血浆清除率约 200 mL/min，肾清除率约为血浆清除率的 39%。半衰期约为 2 小时。

肝功能不全：在轻中度肝功能不全病人中，替罗非班的血浆清除率与健康人没有明显差别。

肾功能不全：临床研究数据显示，替罗非班在肾功能减退患者中的血浆清除率降低，依赖于肌酐清除率的损害程度。在肌酐清除率小于 30 mL/min 的患者(包括血液透析患者)中，替罗非班的血浆清除率降低至临床相关程度(超过 50%)。替罗非班可经血液透析清除。

在这项多中心、随机、平行分组、双盲的 PRISM PLUS(血小板受体抑制来控制缺血性症状－患者受限于不稳定的体征和症状)试验中，针对有病史记录的不稳定心绞痛/无 Q 波心肌梗死患者，评价比较了 AGGRASTAT 联合肝素与肝素单用。

在这项试验中，患者随机化后要么接受 AGGRASTAT(先给予负荷量 0.4 μg/kg/分输注 30 分钟，随后给予维持量 0.10 μg/kg/分)和肝素(快速推注 5000 单位(U)，随后以 1000U/小时的给药速度静滴，维持活化部分凝血激酶时间(APTT)大约为对照组的 2 倍)，要么接受肝素单用(快速推注 5000 单位(U)，随后以 1000U/小时的给药速度静滴，维持 APTT 大约为对照组的 2 倍)。除非禁忌，否则所有患者伴随使用阿司匹林。

AGGRASTAT 治疗开始于最近一次胸痛发作后 12 小时内。

患者接受 48 小时的试验药物治疗使病情稳定，随后如果有指征可接受血管造影和血管成形术/经皮腔内斑块旋切术，同时继续接受 AGGRASTAT 治疗。AGGRASTAT 的给药时间通常最小为 48 小时，而且可以持续给药至 108 小时；平均来说，患者接受 AGGRASTAT 的给药时间为 71.3 小时。

第 3 组患者接受了 AGGRASTAT 单用治疗[参见下面的 PRISM 试验(血小板受体抑制来控制缺血性症状)描述]。

该试验的主要终点是下列方面的综合：顽固性缺血、新发心肌梗塞和 AGGRASTAT 给药 7 天时的死亡情况。在主要终点方面，总体综合指数的风险降低 31.6%，心肌梗塞的风险降低 46.6%，心肌梗塞和死亡的综合风险降低 42.8%。结果见表 1。

早期的临床收益维持至 30 天，而对于大部分各要素来说则维持至 6 个月。在 30 天时，综合终点的风险降低了 21.8%；另外，死亡和心肌梗塞综合后的风险降低了 29.8%。在 6 个月时，综合终点的风险降低了 18.9%；而死亡和心肌梗塞综合后的风险降低了 22.5%。综合终点在 7 天、30 天和 6 个月时的风险降低情况参见下面的 Kaplan-Meier 曲线。

在 PRISM PLUS 试验中接受血管成形术/经皮腔内斑块旋切术的 30% 患者中，试验药物开始治疗 30 天时的术后综合终点风险降低 45.7%，死亡和心肌梗塞综合后的风险降低 43.2%。

PRISM PLUS 中的亚组试验结果表明，与肝素单用相比，AGGRASTAT 联合肝素治疗患者中血管造影显示的血栓程度显著降低。另外，受累冠脉的血流量显著改善。

在 PRISM PLUS 试验中，无论年龄和性别如何，AGGRASTAT 所带来的收益是一致的。

在随机、平行分组、双盲的 PRISM 试验中，已经在不稳定心绞痛/无 Q 波心肌梗死患者中比较了 AGGRASTAT 单用(n = 1616)与肝素单用。在 AGGRASTAT 输液 48 小时后的主要综合终点(顽固性缺血、心肌梗塞或死亡)风险明显降低。在 30 天时，综合终点结果与应用肝素时的观察结果相似；但是与肝素相比，死亡发生率显著降低。

在 PRISM PLUS 试验中，由于 7 天时的死亡率升高，所以数据安全性监测委员会在期中分析时将 AGGRASTAT 单用组(n = 345)结束。但是，这两项试验(PRISM 和 PRISM PLUS)的数据合并分析结果表明，AGGRASTAT 单用对死亡率(7 和 30 天时)的影响与肝素单用的影响相似。

ADVANCE 研究在进行择期或紧急 PCI 的患者中确定了 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案与安慰剂比较的安全性和有效性，这些患者表现出高风险特征，包括至少有一段冠状动脉狭窄 ≥ 70% 和糖尿病，需要多血管干预或 NSTE-ACS。所有患者接受普通肝素、阿司匹林和噻吩并吡啶负荷剂量，随后接受维持治疗。

总共 202 例患者被随机分配至 AGGRASTAT 组(25 μg/kg 静脉推注、在 3 分钟内完成，随后连续静脉输注 0.15 μg/kg/min、持续 24～48 小时)或安慰剂组，在 PCI 之前立即给药。

主要终点为手术后 180 天的中位随访期内，死亡、非致死性 MI、紧急靶血管重建术(uTVR)或血栓形成挽救 GPⅡb/Ⅲa 抑制药治疗的复合终点。

在意向治疗人群中，安慰剂组和 AGGRASTAT 组主要终点的累积发生率分别为 35% 和 20%(危险比(HR)为 0.51[95% 置信区间(CI)为 0.29 至 0.88]；p = 0.01)。与安慰剂相比，在 AGGRASTAT 组中，死亡、MI 或 uTVR 的复合终点显著减少(31% 对比 20%，HR 为 0.57，95%CI 为 0.99-0.33)；p = 0.048。

EVEREST 试验是一项随机化、开放标签试验，比较在冠状动脉监护病房中开始的上游 0.4 μg/kg/min 负荷剂量方案与在 PCI 之前 10 分钟开始的 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案或阿昔单抗 0.25 mg/kg 方案。所有患者另外还接受阿司匹林和噻吩并吡啶。93 例入组试验的 NSTE-ACS 患者在入院 24～48 小时内视情况而定进行血管造影和 PCI。

关于组织水平灌注和肌钙蛋白 I 释放的主要终点，EVEREST 的结果确定 PCI 后 TIMI 心肌灌注分级(TMPG)0/1 的发生率显著降低(分别是 6.2%、20% 和 35.5%；p = 0.015)和 PCI 后 MCE 评分指数显著改善(分别为 0.88±0.18、0.77±0.32 与 0.71±0.30；p＜0.05)。

在使用上游 AGGRASTAT 方案治疗的患者中，与 PCI 25 μg/kg 剂量推注 AGGRASTAT 或阿昔单抗进行比较，术后心肌肌钙蛋白 I(cTnI)升高的发生率显著降低(分别为 9.4%、30% 和 38.7%；p = 0.018)。

与 PCI AGGRASTAT(3.8±4.1 与 7.2±12；p = 0.015)和阿昔单抗(3.8±4.1 与 9±13.8；p = 0.0002)相比，AGGRASTAT 上游方案的 PCI 后的 cTnI 水平也显著降低。PCI AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注和阿昔单抗方案之间的比较表明，PCI 后 TMPG 0/1 的发生率没有显著性差异(20% 对比 35%；p = 非显著性)。

ON-TIME 2 试验是一个多中心、前瞻性、随机化、对照临床试验，目的是在计划进行直接 PCI 的 STEMI 患者中，评估早期 25 μg/kg 剂量推注 AGGRASTAT 方案的作用。所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷 600 mg 负荷剂量和普通肝素。根据预定的标准，允许使用 AGGRASTAT 挽救方案。

该研究在两个阶段完成：一个先导的开放标签阶段(n = 414)，随后是更大的双盲阶段(n = 984)。预定的、两个阶段数据的汇总分析，用于评价常规 25 μg/kg 剂量推注方案与对照组相比的作用，通过定义 30 天的主要心血管不良事件(MACE)率为主要终点(死亡、复发性 MI 和 uTVR)来考察。

在该汇总分析中，与对照组相比，AGGRASTAT 的早期启用显著性降低 30 天的 MACE(5.8% 与 8.6%；p = 0.043)。此外，AGGRASTAT 组全因死亡的死亡率有显著性降低的趋势(AGGRASTAT 组 2.2%，对照组 4.1%；p = 0.051)。

这种死亡率的获益主要是由于心源性死亡的减少(2.1% 对比 3.6%；p = 0.086)。在 1 年随访(次要终点)时，死亡率差异保持不变(全因死亡率，3.7% 对比 5.8%，p = 0.078；心源性死亡率，2.5% 对比 4.4%；p = 0.061)。

在进行直接 PCI 的患者(汇总分析研究人群的 86%)中，30 天(AGGRASTAT 组中为 1.0%，对照组中为 3.9%；p = 0.001)和 1 年(AGGRASTAT 组中为 2.4%，对照组为 5.5%；p = 0.007)时 AGGRASTAT 组的死亡率均显著降低。

MULTISTRATEGY 研究是一项开放标签、2X2 因子、跨国试验，在 STEMI 患者中，比较当与西罗莫司洗脱(SES)支架或裸金属支架(BMS)一起使用时 AGGRASTAT(n = 372)与阿昔单抗(n = 372)的疗效。在血管造影术过程中，在动脉鞘管插入之前给予 AGGRASTAT(推注 25 μg/kg，随后以 0.15 μg/kg/min 持续输注 18 至 24 小时)或阿昔单抗(推注 0.25 mg/kg，随后以 0.125 μg/kg/min 输注 12 小时)。所有患者均接受普通肝素、阿司匹林和氯吡格雷。

药物比较的主要终点是累积 ST 段回落，表示为在最后一次球囊充气后 90 分钟内实现至少 50% 恢复的患者比例，并以该终点检验 AGGRASTAT 不劣于阿昔单抗的假设。

在意向治疗人群中，ST 段抬高恢复至少 50% 的患者百分比在 AGGRASTAT(85.3%)和阿昔单抗(83.6%)之间没有显著性差异，证实了 AGGRASTAT 相对于阿昔单抗的非劣效性(AGGRASTAT 比阿昔单抗的 RR 为 1.020；97.5%CI 为 0.958-1.086；非劣性 p＜0.001)。

在 30 天时，阿昔单抗和 AGGRASTAT 的 MACE 发生率相似(分别为 4.3% 和 4.0%；p = 0.85)；在 8 个月时，这些结果维持不变(分别为 12.4% 和 9.9%；p = 0.30)。

一项荟萃分析评估了 AGGRASTAT 25 μg/kg 剂量推注方案与阿昔单抗的疗效(包括 2213 例 ACS 患者，ACS 患者中包含 NSTEMI 和 STEMI 患者)，结果表明，30 天时，在两种药物之间死亡或 MI 的比值比(OR)没有任何显著性差异(OR 为 0.87[0.56-1.35]；p = 0.54)。

同样地，在 AGGRASTAT 和阿昔单抗之间，30 天死亡率没有显著性差异(OR 为 0.73[0.36-1.47]；p = 0.38)。此外，在最长时间随访时，在 AGGRASTAT 和阿昔单抗之间，死亡或 MI 的发生率没有显著性差异(OR 为 0.84[0.59-1.21]；p = 0.35)。

在 TARGET 研究中，采用替罗非班 10 μg/kg 静脉推注、随后以 0.15 μg/kg/min 剂量输注，替罗非班未达到相对于阿昔单抗的非劣效性：复合主要终点(在 30 天时死亡、MI 或 uTVR)的发生率表明，阿昔单抗在临床相关性终点上更有效，替罗非班组为 7.6%、阿昔单抗组为 6.0%(p = 0.038)，这主要是由于在 30 天时 MI 发生率显著升高引起的(分别为 6.9% 对比 5.4%；p = 0.04)。

替罗非班体外微生物突变试验、V-79 哺乳细胞突变试验结果为阴性。体外碱洗脱和体外染色体畸变试验未见直接遗传毒性。雄性小鼠静脉给予替罗非班剂量达 5 mg/kg(按体表面积进行比较时，约为人类每日最大推荐剂量的 3 倍)，未见诱导骨髓细胞染色体畸变。

雄性大鼠和雌性大鼠静脉注射给予替罗非班剂量达 5 mg/kg/日(按体表面积进行比较时，约为人类每日最大推荐剂量的 5 倍)，未见对生育力和生殖功能的明显影响。

妊娠大鼠和妊娠兔静脉注射替罗非班剂量达 5 mg/kg/天(按体表面积进行比较时，分别为每日推荐最大人类剂量的 5 倍和 13 倍)，未见对胎仔生长发育的明显影响，替罗非班能透过胎盘。在大鼠乳汁中有较高分布。