固邦（阿仑膦酸钠片）

按 C₄H₁₃NO₇P₂计 10 mg

作用机制

动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即，骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。

吸收

以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5-70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性口服 10 mg 为 0.6%，两者相似。如果在标准早餐前 1 或 1.5 小时给药，其生物利用度在两性有类似下降（约 40%）。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少 30 分钟给予本品才发挥作用。

如果在标准早餐后 2 小时或 2 小时以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约 60%。

对健康者来说，口服给予泼尼松（20 mg 每天三次，连用 5 天）对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义（平均增加 20-44%）。

分布

研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析（小于 5 ng/mL）。其血浆蛋白结合率约为 78%。

代谢

还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。

清除

一次性静脉给予 C¹⁴标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 mL/min，全身清除率不超过 200 mL/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。

病人特征

临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（【用法用量】）。

动物毒理

急性毒性

对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50 值分别为 552 mg/kg（3256 mg/m²）和 966 mg/kg（2898 mg/m²）（相当于人类口服剂量 27600 和 48300 mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg（4000 mg/m²）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量 10000 mg）。

*以患者的体重为 50 kg 计。

慢性毒性

对大鼠和狗分别进行的长达 1 年和 3 年的重复剂量—毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过每天 2.5 mg/kg 时。

致癌作用

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠每天 10 mg/kg 观察 92 周，均未发现有致癌作用。

致突变作用

无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg（75 mg/m²）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。

繁殖

口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。

生长发育

有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。