隆通（非那雄胺胶囊）

本品不适用于妇女和儿童。

本品禁用于以下情况：

在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制 5α-还原酶和阻止 DHT 形成的能力。试验是为了证实前列腺 DHT 水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射 0.1 mg 的非那雄胺 4 小时后，出现前列腺 DHT 浓度的降低。犬口服给予 1 mg/kg 的非那雄胺(18 小时内分 4 次给予)，在最后一次给药后 6 小时出现前列腺 DHT 浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在体内可以阻止 DHT 形成。

DHT 浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天 1 mg/kg 的非那雄胺，共 6 周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺体积缩小 40% 以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为 0.1 mg/天的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用，这是由于对 5α-还原酶的特异性抑制作用。每天 2.5 mg 的非那雄胺不能抑制外源性 DHT 对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。

本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力，因此没有直接的抗雄激素活性。浓度高达 10-4M 的非那雄胺不能防止 3 H-DHT 的结合，而未标记的 DHT 抑制其结合，IC50 为 2.9nM。

在大鼠，小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任何抗雌激素，亲子宫，抗孕激素，雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性 5α-还原酶抑制，没有其它激素样活性相一致。

男性单剂量口服给予¹⁴C-非那雄胺后，给药剂量的 39% 从尿液中以代谢产物的形式(实际上尿液中没有药物原形)排泄，总量的 57% 从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对 5α-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。

相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为 80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后 2 小时左右达到最大血浆浓度，在给药 6-8 小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为 6 小时。蛋白结合率约为 93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为 165 ml/min 和 76l。

重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药 5 mg 后，非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为 8-10 ng/ml，且持续稳定一段时间。

非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长，18-60 岁男性的平均半衰期约为 6 小时，70 岁以上男性的平均半衰期约为 8 小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。

雄性和雌性小鼠非那雄胺口服 LD50 约为 500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50 分别为 400 和 1000 mg/kg。

致癌和致突变作用：大鼠给予剂量高达每天 320 mg/kg 的非那雄胺(相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 3200 倍)24 个月试验显示没有致癌作用。

小鼠为期 19 个月致癌试验中，每天 250 mg/kg 组(相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍)睾丸 Leydig 细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加(P ≤ 0.05)小鼠给予 2.5 或每天 25 mg/kg 后没有出现腺瘤(分别是人建议使用剂量的 25 和 250 倍)。小鼠给予剂量为每天 25 mg/kg 和大鼠给予每天 40 mg/kg 以上(分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 250 倍和 400 倍以上)，均观察到 Leydig 细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实 Leydig 细胞增生改变和血清黄体激素(LH)增加(高于对照组 2-3 倍)有相关性。提不 Leydig 细胞改变源于血清 LH 水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。

大鼠或犬给予剂量为每天 20 和 45 mg/kg 的非那雄胺(分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 200 倍和 450 倍)一年或小鼠给予剂量为每天 2.5 mg/kg 的非那雄胺(为人建议使用剂量每天 5 mg 的 25 倍)19 个月均没有出现与药物有关的 Leydig 细胞改变。体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度(450-550μmol)的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予 5 mg 的非那雄胺产生的血浆峰浓度的 4000-5000 倍。此外，体外试验中使用的浓度 450-550μmol 在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下(每天 250 mg/kg，为人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍)没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。

性成熟雄性兔给予每天 80 mg/kg 的非那雄胺(为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍)12 周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。

性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺 6 或 12 周后，对生育力没有显著影响，但是如果继续给药至 24 周或 30 周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药 6 周后可恢复。

使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必须的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。

发育毒性试验

怀孕大鼠给予剂量为每天 100 μg/kg-每天 100 mg/kg 的非那雄胺(为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1-1000 倍)雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为 3.6-100%。此外，当剂量 ≥ 每天 30 μg/kg( ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 30%)怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重最降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育，当剂量 ≥ 每天 3 μg/kg( ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 3%)出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第 16-17 天。

上述改变是 II 型 5α-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的 II 型 5α-还原酶先天缺陷的男性型儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低(每天 3 mg/kg，为人建议使用剂量每天 5 mg 的 30 倍)。给予非那雄胺的雄性大鼠(每天 80 mg/kg；为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍)和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。

兔怀孕第 6-18 天暴露于剂量高达每天 1000 mg/kg 的非那雄胺(为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1000 倍)，其胎仔没有出现畸形。