素比伏（替比夫定片）

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。 

替比夫定不得与聚乙二醇干扰素α-2a 合用，因为二者合用可增加周围神经病变风险（见 【注意事项】警告和【药物相互作用】）。

替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶有效地磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为 14 小时。替比夫定-5'-三磷酸盐通过与 HBV DNA 聚合酶（逆转录酶）的天然底物—-胸腺嘧啶-5'-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5'-三磷酸盐掺入病毒 DNA 可导致 DNA 链合成终止，从而抑制 HBV 复制。替比夫定同时是 HBV 第一条链 （EC₅₀ = 0.4-1.3µM）与第二条链 （EC₅₀ = 0.12-0.24 µM）合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5'-三磷酸盐即使在浓度达到 100 µM 时对人细胞 DNA 聚合酶α、β或γ也没有抑制作用。在人微粒体结构功能和 DNA 含量相关研究中，替比夫定浓度达 10 μM 时未发现任何毒性作用，也没有使体外乳酸生成增多。

在 HBV 病毒表达的人肝细胞株 2.2.15 和感染鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的原代鸭肝细胞中，评价了替比夫定体外抗病毒活性。在两类细胞系统中替比夫定抑制 50% 病毒合成的浓度（EC₅₀）约为 0.2 μM。对于乙型肝炎病毒和相关的肝 DNA 病毒，替比夫定的抗病毒活性具有特异性。对其他多种 RNA 和 DNA 病毒没有观察到活性，包括 I 型人免疫缺陷病毒（HIV）（EC50 值>200 μM）。替比夫定对 HIV 缺乏活性，尚未在临床试验中进行评价。

耐药性

在全球注册的 III 期试验（NV-02B-007 GLOBE 研究）的治疗人群分析中，每日接受替比夫定 600 mg 治疗的初治患者中，第 52 周时分别有 59%（252/430）的 HBeAg 阳性患者和 89%（202/227）的 HBeAg 阴性患者的 HBV DNA 达到了检测不到的水平（<300 拷贝/mL）。在接受治疗超过 52 周的患者中，分别有 58%（243/418）的 HBeAg 阳性患者和 85%（190/224）的 HBeAg 阴性患者的 HBV DNA 在 104 周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。

含可扩增 HBV DNA 且本品治疗 ≥ 16 周的 181 名可评价受试者分离的治疗失败病毒株与基线相比的基因型分析显示，rtM204I/V 置换与病毒学失败（HBV DNA ≥ 1000 拷贝数/mL）和病毒学反弹（HBV DNA ≥ 1 log₁₀，超过最低点）有关。从 78%（142/181）可评价受试者分离的病毒株中可检测到 rtM204I/V 置换，并常伴有 rtL80I/V 和 rtL180M 置换。rtM204I/V 置换不常伴有 rtV27A、rtL82M、rtV173L、rtT184I/S、HA200V、HL229F/V/W 和 rtR289K 置换。本品治疗组 16 名受试者的 HBV 出现 rtA181 S/T 氨基酸置换，16 名受试者中 8 人的 HBV 出现无 rtA181 置换的 rtM204I/V 置换，1 人的 HBV 同时发生 rtM204I 和 rtA181T 置换。

试验 CLDT600A2303：试验 007 GLOBE 中受试者接受本品单药治疗 2 年后，77%（505/656）受试者入组开放性延长试验 CLDT600A2303 继续接受本品额外治疗 2 年，入组时有 349 名受试者达到 HBV DNA 未检测水平，156 名受试者出现病毒血症。从 83%（39/47）病毒抑制失败和基因型数据可评价的受试者分离的病毒株检测到 rtM204I/V 置换。入组延长试验的可评价的病毒血症受试者中，25/33（76%）人出现 rtM204I/V 置换。总之，本品 2 年延长治疗试验期间，64 名受试者对本品出现有证据表明 rtM204I/V 置换的基因型耐药。

基线病毒载量较高的受试者出现本品基因型耐药率较高，但是第 24 周时 HBV DNA 水平低于 300 拷贝数/mL 的患者出现本品基因型耐药率较低。核苷/核苷酸初治受试者出现本品基因型耐药（出现 rtM204I/V 置换）的累计比率显示，对照试验 007 GLOBE 中第 52 周和第 104 周时分别达 7% 和 22%，开放性延长试验（CLDT600A2303）第 156 周和第 208 周时分别达 30% 和 35%（表 12）。

167 名受试者（试验 007 GLOBE 中占 25%）接受本品目前推荐的剂量治疗（见【用法用量】），其中，在第 24 周时 84%（140/167）受试者符合继续本品治疗的要求（HBV DNA 小于 300 拷贝数/mL）。该亚组受试者出现本品基因型耐药累计比率的回顾性研究显示，第 52 周、第 104 周、第 156 周和第 208 周分别达 0%、3%、12% 和 16%（表 12）。

交叉耐药

治疗 HBV 感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的 rtM204I 突变或者 rtLl80M/rtM204V 双突变株对替比夫定的敏感性降低 ≥ 1000 倍。对于与拉米夫定耐药相关的 rtM204V 单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性（减小 1.2 倍）。在试验 007 GLOBE 中接受拉米夫定治疗的 2 年期间，病毒出现耐拉米夫定置换突变（rtM204I/V）的大部分受试者（92%，155/169），在延长试验 CLDT600A2303 中接受本品治疗 2 年后仍存在病毒血症（HBV DNA > 300 拷贝数/mL），其中 91%（50/55）受试者出现 rtM204V 置换突变。

细胞培养试验显示，对阿德福韦耐药的 rtA181V 置换突变 HBV 对替比夫定的敏感性降低 3-5 倍。rtA181 S 和 rtA181T 置换突变导致病毒对替比夫定的敏感性分别下降 2.7 和 3.5 倍。接受阿德福韦和恩替卡韦治疗的 HBV 受试者显示，临床应答率下降与 rtA181T 置换突变有关。对阿 德福韦耐药的 rtN236T 置换突变 HBV 对替比夫定仍然保持敏感。

在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学（包括中国在内）。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。

吸收和生物利用度

健康受试者（n = 12）每日口服一次替比夫定 600 mg，稳态血浆浓度在给药后 1-4 小时（中位数 2 小时）达到峰值（C_max 的均数±标准差为 3.69±1.25 μg/mL），药时曲线下面积（AUC）是 26.1 ±7.2 μg·h/mL（均数±标准差），血浆谷浓度（Ctrough）大约是 0.2-0.3 μg/mL。每日给药一次，大约 5 至 7 天后达到稳态，蓄积量约为 1.5 倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为 15 小时。

食物对口服吸收的影响

当替比夫定 600 mg 单一剂量与高脂（约 55 g）、高热量（约 950 千卡）饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。

分布

替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低（3.3%）。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。

代谢

健康受试者服用 ¹⁴C 标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素 P450（CYP450）酶系统的底物或抑制剂（参见【药物相互作用】）。

消除

达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期（T_1/2）为 40-49 小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服 600 mg 后，约 42% 剂量在给药后的 7 天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整（参见【用法用量】）。

特殊人群

性别

替比夫定药代动力学无显著性别差异。

种族

替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究 016 获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。

儿童与老年患者（65 岁及以上）

未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。

在有不同程度的肾功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单剂量药代动力学（以肌酐清除率作为评估标准）。根据表 13 的数据，推荐在肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者中，需调整替比夫定的给药间隔（参见【用法用量】）。

血透（达 4 小时）可降低替比夫定的全身暴露约 23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量（参见【用法用量】）。应在血透后服用替比夫定。

在有不同程度的肝功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单次给药剂量 600 mg 药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量（参见【用法用量】）。

国内的临床试验

1. 007 GLOBE 和 NV-02B-015 研究中国患者的合并分析

在中国进行了两项 III 期临床研究，一项为国际多中心 007 研究（又称作 GLOBE 研究），全球总共入选 1367 名患者，其中中国患者有 373 名。015 研究是仅在中国进行的临床研究，总共入选 332 名患者。

两项研究的方案设计几乎是相同的。在下文中的“国外的临床试验”中会详述研究人群的入选标准。因此，将来自于两项研究中总共 705 名（590 名 HBeAg 阳性和 115 名 HBeAg 阴性）中国患者意向性人群（Intent to treat，ITT）的数据合并在一起进行了分析。组织学资料仅来自于 007 GLOBE 研究（将在下文中的国外的临床试验中提供）。

将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时 590 名 HBeAg 阳性患者的平均年龄为 29 岁，78% 为男性，平均血清 HBV DNA 水平为 9.47 log₁₀ 拷贝/mL，平均血清 ALT 水平为 158IU/L；115 名 HBeAg 阴性患者的平均年龄为 35 岁，86% 为男性，基线时平均血清 HBV DNA 的水平为 7.37log₁₀ 拷贝/mL，平均血清 ALT 水平为 152IU/L。

主要疗效指标为 52 周的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求 HBV DNA 的水平下降到 5 log₁₀ 拷贝/mL 以下，同时伴有血清 HBeAg 转阴或 ALT 正常。关键的次要疗效指标是与基线比较治疗 52 周时 HBV DNA 的下降。其他的次要疗效指标包括 HBV DNAPCR 检测不到、病毒学反弹、ALT 复常、组织学应答（仅适用于 007 GLOBE 研究）和其他抗病毒疗效指标。

主要疗效指标

在上述合并人群的 HBeAg 阳性患者中，替比夫定的治疗应答率为 82.3%，拉米夫定为 69.9%。在有限的 HBeAg 阴性患者中，替比夫定的治疗应答率与拉米夫定分别为 86.3% 和 88.1%。

次要疗效指标

病毒学、生化及血清学疗效指标的观察结果见表 5。

2. NV-02B-015 研究

NV-02B-015 研究是一项随机、双盲、III 期研究，对替比夫定 600 mg 每日一次与拉米夫定 100 mg 每日一次进行比较，治疗 104 周，共有 332 名核苷初治的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性中国患者。主要疗效终点为 52 周血清 HBV DNA 的下降，定义为血清 HBV DNA 较基线的减少值（单位为 log10 拷贝/mL）。治疗应答为关键次要终点。

NV-02B-015 研究 52 周临床结果

表 6 中给出了选用的病毒学、生化学和血清学测定结果。第 52 周时，NV-02B-015 的疗效结果与 007GLOBE 研究的结果一致。

NV-02B-015 研究 104 周临床结果

HBeAg 阳性患者结果为：替比夫定具有一致的较高的应答率，具体为治疗应答（66% vs 41%；P<0.0001）， HBV DNA 平均下降的 log₁₀值（-5.47 vs -3.92；P = 0.0001），PCR 检测不到率（58% vs 34%；P<0.0001），ALT 复常率（73% vs 59%），HBeAg 转阴率（40% vs 28%，P <0.05）和 HBeAg 血清学转换率（29% vs 20%）。

HBeAg 阴性患者结果为：替比夫定在 104 周关键疗效终点上具有一致的较高的应答率（治疗应答：90% vs 68%； HBV DNA 平均下降的 log₁₀值：-5.59 vs -4.20；PCR 检测不到率：90%vs 68%；ALT 复常率：95% vs 78%）。由于 HBeAg 阴性患者的样本量少（n = 42），关于该亚组人群的有效性结果无法得到最终结论。

国外临床试验

007 GLOBE 研究

007GLOBE 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期研究，将替比夫定每日一次 600 mg 与拉米夫定每日一次 100 mg 进行比较，治疗 104 周，共有 1367 名核苷初治的慢性乙型肝炎 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者。在所有患者达到 52 周时进行主要数据分析。

HBeAg 阳性患者：平均患者年龄为 32 岁，74% 为男性，82% 为亚洲人，12% 为高加索人，6% 曾接受过 α 干扰素治疗。患者基线的平均 Knodell 坏死炎症评分 ≥ 7，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 9.52 log₁₀拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 153IU/L。86% 患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。

HBeAg 阴性患者：平均患者年龄为 43 岁，79% 为男性，65% 为亚洲人，23% 为高加索人，11% 曾接受过 α 干扰素治疗。患者基线的平均 Knodell 坏死炎症评分 ≥ 7，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 7.54 log₁₀拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 140IU/L。92% 患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。

分别对 007 研究的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性人群的临床和病毒学有效性终点进行了评价。 主要终点是 52 周治疗应答，为复合的血清学终点，要求将 HBV DNA 抑制到 5log₁₀拷贝/mL 以 下，并伴有血清 HBeAg 转阴或 ALT 复常。次要终点包括组织学应答、ALT 复常及多种抗病毒活 性的测定。

在 HBeAg 阳性患者中，替比夫定的治疗应答优于拉米夫定（75.3% vs 67.0%；P = 0.0047），在 HBeAg 阴性患者中，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定（75.2% vs. 77.2%；P = 0.6187）。

表 7 列出了病毒学、生化学和血清学结果。在 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中，通过 HBV DNA 抑制来评价替比夫定的抗病毒活性，都优于拉米夫定。在 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性患者 中，分别早在第 12 周 P = 0.0157）或第 8 周（P = 0.0242），替比夫定显示出较拉米夫定更明显的病毒载量的下降。

如表 8 所示，在 HBeAg 阳性患者中，替比夫定在关键次要疗效终点-组织学应答上优于拉米夫定。在 HBeAg 阴性患者中，在组织学应答上，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定。

007 GLOBE 研究 104 周临床结果

总的来说，替比夫定治疗的患者在第 104 周的临床结果与第 52 周是一致的，证实了继续进行替比夫定治疗的患者能维持疗效。

在 HBeAg 阳性患者中，治疗应答（63% vs 48%；P<0.0001）和关键次要终点（HBV DNA 平均下降 log₁：-5.74 vs -4.42；P <0.0001，PCR 检测不到率：56% vs 39%；P <0.0001 以及平均 ALT 复常率 70% vs 62%）证实了第 104 周时替比夫定和拉米夫定之间差异较大；还观察到以替比夫定治疗的 HBeAg 转阴率（35% vs 29%）和血清学转换率（30% vs 25%）也较高。替比夫定在适合干扰素治疗的患者（筛选时 ALT ≥ 2 × ULN；n = 320）中比总体 HBeAg 阳性人群在各方面均表现出更好的应答，包括替比夫定组患者在第 104 周时 HBeAg 血清学转换率显著高于拉米夫定组患者（分别为 36% vs 28%，P <0.05）。大多数由于疗效好而停药的 HBeAg 阳性患者中，停药后 52 周仍能保持 HBeAg 血清学转换。

HBeAg 阴性患者 104 周的治疗应答（78% vs 66%）和关键的次要终点（HBV DNA 下降的平均 log₁₀值：-5.00 vs -4.17；PCR 检测不到率：82% vs 57%；P <0.0001）替比夫定组较高。104 周的 ALT 复常率替比夫定比例上高于拉米夫定（78% vs 70%）。

24 周时 HBV DNA 检测不到和/或 ALT 正常的患者，在 1 和 2 年时，更容易达到 e 抗原血清学转换、HBV DNA 检测不到、ALT 正常以及较低的耐药。

CLDT600A2303 研究-208 周临床结果

CLDT600A2303 研究是一项为期 104 周的开放性延长研究，在这项研究中， 007 GLOBE 研究和 NV-02B-015 研究中接受替比夫定治疗的患者继续给药直至 208 周。对 502 名患者亚组进行了分析（293 名 HBeAg 阳性患者，209 名 HBeAg 阴性患者，入选 CLDT600A2303 研究时排除了发生病毒学突破以及确认有基因型耐药的患者）。在第 156 周和第 208 周时，多数患者保持了检测不到 HBV DNA（< 300 拷贝/mL）以及 ALT 正常。在 24 周时检测不到 HBV DNA 的患者于 156 周和 208 周的治疗结果更好（表 9）。

在 293 名 HBeAg-阳性患者中，累计 HBeAg 血清转换率随着治疗持续时间的延长而升高：52 周时为 27.6%，104 周时为 41.6%，156 周时为 48.5%，208 周时为 53.2%。在 24 周时检测不到 HBV DNA 的 HBeAg 阳性患者中血清转换率更高（52 周为 40.1%，108 周为 52.5%，156 周为 59.3%，208 周为 65.4%）（表 9）。

肝脏组织学应答- CLDT600ACN04E1 研究

CLDT600ACN04E1 研究评价了 57 名患者接受替比夫定治疗 5 年后的肝组织学改变（具有基线及 5 年成对肝组织活检）。与基线相比较，Knodell 坏死炎症评分和 Ishak 纤维化评分的改善具有统计学意义（表 10）。治疗后，98.2% 患者无或有轻微的肝脏坏死性炎症（Knodell 坏死炎症评分 ≤ 3），84.2% 患者无或有轻微的肝脏纤维化（Ishak 纤维化评分 ≤ 1）。

治疗终止后的持续应答- CLDT600A2303 研究

在 CLDT600A2303 研究中，对 007 GLOBE 研究和 NV-02B-015 研究中的 59 名 HBeAg 阳性患者进行了治疗结束后随访。这些患者至少接受了 52 周替比夫定治疗，HBeAg 转阴至少为 24 周，且在最后一次治疗中访视时 HBV DNA < 5 log10 拷贝/mL。中位治疗时间为 104 周。治疗结束后（中位随访时间 120 周），大多数患者（83.3%）持续 HBeAg 阴性并且持续获得 HBeAg 血清学转换（79.2%）。在持续获得 HBeAg 血清学转换的患者中，HBV DNA 均数为 3.3 log₁₀拷贝/mL；73.7% 的患者 HBV DNA 小于 4 log₁₀拷贝/mL。

肾小球滤过率（GFR）- 007 GLOBE 研究和 CLDT600A2303 研究

007 GLOBE 研究和 CLDT600A2303 研究中，在应用替比夫定治疗 104 周期间，GFR 获得稳步改善（表 11）；尤其是基线 GFR 介于 60 至 90 mL/min 的大多数患者（72.3%）GFR 可升高至> 90 mL/min/1.73 m²。之后 GFR 仍持续获得改善，与基线值相比，208 周时 GFR 平均升高 14.9 mL/min/1.73 m²（表 11）。

NV-02B-018 研究

NV-02B-18 研究是一项随机、开放、多中心的 IIIb 期研究，将替比夫定每日一次 600 mg 与阿德福韦酯每日一次 10 mg 进行比较，治疗期为 52 周，共有 135 名 HBeAg 阳性肝功能代偿的慢性乙型肝炎患者。主要终点为 24 周血清 HBV DNA 较基线的下降值，次要疗效指标是 52 周较基线的 HBV DNA 下降值。

在 NV-02B-018 研究中，受试者平均年龄为 32 岁，76% 为男性，92% 为亚洲人，4% 为高加索人，1% 曾接受过α干扰素治疗。基线 95% 的受试者在 ≥ 9 年前诊断为慢性乙型肝炎，用 Roche COBASAmplicor® PCR 方法检测平均血清 HBV DNA 为 9.67 log₁₀拷贝/mL，平均血清 ALT 约为 173 IU/L。

24 周替比夫定（n = 45）和阿德福韦酯（n = 90）的平均血清 HBV DNA 较基线的下降值分别为 6.29 vs -4.92log₁₀拷贝/mL（P <0.001）。

心脏安全性

无证据表明替比夫定有心脏毒性。在健康受试者中进行的完整的 QTc 延长临床试验中，替比夫定多次给药每日服用的最大剂量达 1800 mg 时，对 QT 间期或其它心电图参数均无影响。

遗传毒性

在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在 Ames 细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌（经过或未经代谢活化），未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞（经过或未经代谢活化）试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。

生殖毒性

在生殖毒性研究中，给予替比夫定 2000 mg/kg/天（全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平 14 倍）的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。

另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定 500 或 1000 mg/kg/天时，生育力减低。与对照组（92%）相比，在 500（76%）或 1000（72%）mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。

一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第 14 天到第 70 天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000 和 2000 mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组（80%）相比，1000（40%）和 2000（50%）mg/kg/天组的生育力指数降低。在该研究中给药动物的交配指数和受孕率轻微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定 259 mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的 2.5 到 2.8 倍时，生殖力和交配参数没有受到影响。

在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达 1000 mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量（600 mg/天）的 6 和 37 倍。

致癌性

动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量（每天 600 mg）的 14 倍时，没有发现致癌性。