乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼胶囊）

4 mg（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄计算）；10 mg（按 C₂₁H₁₉ClN₄O₄计算）

对本品任何成分过敏者。

哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂，可抑制血管内皮生长因子 （VEGF）受体 VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的 RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF），受体 FGFR1、2、3 和 4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体 PDGFRα、KIT 和 RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF 信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。

已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。

口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后 1 至 4 小时观察到 t_max。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟 2 小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为 85%。仑伐替尼在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表现出良好的经口给药生物利用度。

仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98%-99%（0.3-30 μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白轻度结合。

在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围为 0.589-0.608（0.1-10 μg/mL，甲磺酸盐）。

仑伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一种底物。仑伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵（BSEP）的底物。

在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为 50.5L 至 92L，在 3.2 mg 至 32 mg 剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为 43.2L 至 121L。

在体外研究中证实细胞色素 P450 3A4 是参与 P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80%）亚型。然而，体内数据表明，非 P450 介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP 3A4 的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见【药物相互作用】）。

在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2）为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是 M2’和 M3’，分别由 M2 和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。

在给药 24 小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的 97%，而 M2 代谢产物占另外的 2.5% 根据 AUC_（0-inf），仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的 60% 和 64%。

来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经 CYP3A4 脱甲基化、谷胱甘肽与 O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。

对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC₅₀>50 × C_{max 非结合}，未发现临床抑制作用。

仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。

相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。

仑伐替尼对 OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对 MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。

本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。

给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约 2/3 和 1/4 的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3 代谢产物是排泄物中的主要形式（-17% 的剂量），其次是 M2'（-11% 的剂量）和 M2（-4.4% 的剂量）。

在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中，仑伐替尼暴露量（C_max和 AUC）随着给药剂量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。

本品在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为 0.96（20 mg）至 1.54（6.4 mg）。

在 6 例轻度和中度肝功能不全（分别为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受试者中，评价了单剂 10 mg 给药后仑伐替尼的药动学。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受试者中，评价了 5 mg 剂量的药动学。8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了 10 mg 剂量。

在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据剂量校正的 AUC_0-t和 AUC_0-inf数据）分别为正常受试者的 119%、107% 和 180%。已经确定肝功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见【用法用量】。

没有关于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足够数据（仅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child-Pugh C）肝细胞癌患者中无可用数据。仑伐替尼主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。

在轻度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中，中位半衰期相近，范围为 26 小时至 31 小时。所有治疗组中，排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均 < 2.16%）

在 6 例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂 24 mg 给药后仑伐替尼的药代动力学，8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。

在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据 AUC_0-inf数据）分别为正常受试者的 101%、90% 和 122%。已经确定肾功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见【用法用量】。

根据接受至 24 mg 仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）对清除率均无显著影响（参见【用法用量】）。

尚未对儿童患者进行研究。

在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT01761266）中评价了仑伐替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或 B 期 HCC 的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOG PS 为 0 分或 1 分；未接受过 HCC 的全身治疗；根据 mRECISIT 标准，至少有一个可测量的靶病灶。

共 954 例患者被随机分组，其中 478 例分配至仑伐替尼组，476 例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为 62 岁（范围：20 至 88 岁）；男性占 84%；亚洲人占 69%，高加索人占 29%；63% 患者中 ECOG PS 为 0 分；69% 患者的体重 ≥ 60 kg。在具有至少一个远处转移病灶的 590 例（62%）患者中，52% 有肺转移，45% 有淋巴结转移，16% 有骨转移。

70% 的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79% 的患者被分类为 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21% 的患者为 Child-Pugh A 和 BCLC B 期。75% 的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的 HCC 发生的主要相关因素是乙型肝炎（50%）、丙型肝炎（23%）、饮酒（6%）、其他（7%）和未知病因（14%）。

仑伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400 mg 每日两次）。仑伐替尼组的中位 OS 为 13.6 个月，索拉非尼组的中位 OS 为 12.3 个月，HR = 0.92[95%CI 为（0.79，1.06）]。

基于根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得显著临床改善，且有统计学意义（P<0.0001）。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长 PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表 11 和图 1 中。

在中国大陆 + 台湾 + 香港（CTH）人群中，共 288 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144 名受试者）或索拉非尼（144 名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共 213 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112 名受试者）或索拉非尼（101 名受试者）治疗。

CTH 人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位 OS 分别为 15.0 和 10.2 个月（HR = 0.73，95%CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长 OS（P = 0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位 OS 分别为 14.7 和 10.5 个月（HR = 0.82，95%CI 0.59-1.14）。

根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，与 CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了 PFS（中位数为 8.4vs3.6 个月，HR = 0.47，95％CI 为 0.35-0.64，P<0.00001），中国大陆人群（中位数为 9.2vs3.6 个月，HR = 0.52，95％CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。

与 CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了 TTP（中位数为 9.2vs3.6 个月，HR = 0.45，95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为 9.2vs3.7 个月，HR = 0.51，95％CI 0.35-0.73，P = 0.00016）。

在 CTH 人群中，仑伐替尼的 ORR（CR + PR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括 7 名仑伐替尼受试者[4.9％]达到 CR 和 2 名索拉非尼受试者[1.4％]达到 CR）；和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P = 0.00001，包括 7 名仑伐替尼受试者[6.3％]达到 CR 和 2 名索拉非尼受试者[2.0 ％]达到 CR）。

CTH 人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表 12 和图 2。

CTH 人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位 OS 分别为 14.9 和 9.9 个月（HR = 0.72，95%CI 0.53-0.97）；中国大陆人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位 OS 分别为 14.4 和 10.2 个月（HR = 0.77，95%CI 0.54-1.09）（见表 13）。

在 392 例局部复发或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中实施了一项多中心、随机化（2：1） 双盲、安慰剂对照研究（SELECT；NCT01321554），独立影像学审查确认患者在随机化之前 12 个月内有疾病进展的影像学检查证据。放射性碘（RAI）难治性定义为一个或多个 RAI 扫描无碘摄取的可测量病灶、RAI 治疗 12 个月内有碘摄取的病灶进展、或在研究入组前至少 6 个月时给予末剂药物且接受 RAI 累积活性>600mCi（22GBq）。患者随机接受仑伐替尼 24 mg 每日一次（n = 261）或安慰剂（n = 131）直至出现疾病进展为止。根据地理区域、既往血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）-靶向治疗和年龄实施分层随机化。主要疗效结局指标为无进展生存期（PFS），由设盲独立影像学审查基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 评估。在随机期如果需要让患者停药，则要求经独立审查确认其出现疾病进展。其他疗效终点指标包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。安慰剂组患者在独立审查证实疾病进展后可接受仑伐替尼治疗。

在 392 例接受随机化分组的患者中，有 51% 为男性，其年龄中位数为 63 岁，40% 患者的年龄 65 岁或以上，79% 患者为白人，54% 患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0 分，24% 患者既往接受过 1 次 VEGF/VEGFR 靶向治疗。各类转移发生于 99% 的患者中：89% 的患者发生肺转移，52% 的患者发生淋巴结转移，39% 的患者发生骨转移，18% 的患者发生肝转移，4% 的患者发生脑转移。患者的组织学诊断为甲状腺乳头状癌（66%）和甲状腺滤泡癌（34%）；在滤泡状癌患者中，有 44% 存在 Hürthle 细胞，有11% 存在透明细胞亚型。在仑伐替尼组中，有 67% 患者在 RAI 扫描中未表现出任何的碘摄取现象，这一比例在安慰剂组中为 77%。此外，依据 RECIST 1.1 判定仑代替尼组和安慰剂组分别有 59% 和 61% 患者在既往 I¹³¹治疗后 12 个月内出现疾病进展；仑伐替尼组和安慰剂组分别有 19.2% 和 17.6% 者既往接受了 RAI 累积活性>600mCi 或者 22GBq，且最后 1 剂药物在入组前至少 6 个月给予。在研究入组前给予的中位累积 RAI 活性为 350mCi（12.95GBq）。与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗的患者中 PFS 延长，且具有统计学显著性（表 14 和图 3）。证实疾病进展后，83% 随机分配至安慰剂组的患者交叉至接受开放标签仑伐替尼治疗。

甲磺酸仑伐替尼 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。

仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的 0.02-0.09 倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24 mg）暴露量的 0.2-0.8 倍、10-44 倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24 mg）暴露量时，可见月经次数减少。

胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.3 mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.14 倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼 1.0 mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.5 倍）可见着床后丢失率 ≥ 80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03 mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量 24 mg 的 0.03 倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼 0.03 mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括 1 只胎仔死亡。

仑伐替尼 0.5 mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量 24 mg 的 0.5 倍）可使兔流产，引起约 1/3 妊娠兔晚期流产。

仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期 SD 大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的 2 倍。

出生后 21 天（约为人 2 岁）的幼年大鼠连续 8 周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量 ≥ 2 mg/kg（约为人推荐剂量 AUC 的 1.2-5 倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨与胫骨的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经 4 周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损坏、10 mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。

仑伐替尼未进行致癌性研究。