若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）

40 mg（按 C₂₄H₃₁NO₃·HCl）；80 mg （按 C₂₄H₃₁NO_3·HCl）

禁用于已知对本品的活性成分或任一辅料过敏的患者

单胺氧化酶抑制剂（MAOls）

由于存在增加发生 5-羟色胺综合征的风险，所以禁止同时使用 MAOIs。停用本品至少 7 天，方可使用 MAOls；MAOls 停药至少 14 天后，方可使用本品。

盐酸托鲁地文拉法辛在体内快速转化为活性代谢产物 O-去甲基文拉法辛（ODV）。盐酸托鲁地文拉法辛抗抑郁的确切作用机制尚不明确，但被认为与通过抑制 5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统的 5-HT、NE 效应有关。体外试验显示，ODV 是强和选择性的 5-HT、NE 再摄取抑制剂。

吸收

单次口服本品 20-200 mg/天后，主要代谢产物 ODV 的中位达峰时间为 6-8 小时，ODV 的 C_max和 AUC 随剂量的增加近似成比例地增大。多次口服本品 40-160 mg/天，连续给药 3 天后血浆中 ODV 可达稳态血药浓度，中位达峰时间为 3-6 小时，稳态下 ODV 的 C_max和 AUC 呈剂量比例关系。 

多次口服本品 40-160 mg/天后，ODV 的系统暴露轻度增加，蓄积因子约为 1.20，表明本品在体内无明显蓄积。

健康受试者单次空腹和餐后（高脂餐，约含有 800-1000 卡路里热量）口服本品 120 mg 后，餐后 ODV 的达峰时间延长约 4 小时，峰浓度升高约 65%，相对生物利用度约为 106%。 

本品规格分为 80 mg/片和 40 mg/片。在空腹条件下，口服本品 80 mg/片和 2 × 40 mg/片的平均血药浓度变化趋势相近，主要药代动力学行为基本一致，80 mg/片和 2 × 40 mg/片相比，C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞均略有降低，其几何最小二乘均数比值分别为 85.29%、82.68% 和 82.95%。 

分布 

盐酸托鲁地文拉法辛与人血浆蛋白结合率为 90.5%，主要代谢物 ODV 的血浆蛋白结合率为 27.5%。本品口服稳态时 ODV 的平均表观分布容积（V_z/F）约为 197-256L。

本品未在人体中开展进入乳汁、透过胎盘屏障及血脑屏障试验。

消除 

本品多次口服稳态时 ODV 的平均半衰期约为 9-10 小时，清除率（CL_ss/F）约为 15-18L/h。

代谢 

体外代谢稳定性试验表明托鲁地文拉法辛在人肝 S9 和人肠 S9 中易发生酯水解代谢，主要由 CES2 酶催化，CES1 和胆碱酯酶部分参与。托鲁地文拉法辛在 Caco-2 细胞和全血中也可部分发生水解代谢。

在人肝微粒体和肝细胞中代谢研究证实，托鲁地文拉法辛主要通过酯水解代谢为 ODV，再由 ODV 进一步代谢为 N-去甲基 ODV 和 ODV 的葡萄糖醛酸结合物，未发现其它与托鲁地文拉法辛有关的代谢物。多种 UGT 酶均能催化 ODV 的葡萄糖醛酸结合代谢过程，其中 UGT2B15 孵育体系生成量最多。 

ODV 主要通过 UGT 酶及氧化酶代谢，CYP3A4 酶可氧化代谢为 N-去甲基文拉法辛，CYP2D6 基本不参与 ODV 的氧化代谢，对弱和强 CYP2D6 基因分型的受试者药时曲线的行为是相似的。 

排泄 

单次口服本品 72 小时后，约 50% 的口服药物经肾脏以 ODV 形式排泄。

在一项为期 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量（80 mg 或 160 mg 每日一次）的 III 期临床研究中，确证了本品治疗抑郁症的有效性和安全性。该研究共纳入 552 例符合 DSM-5 诊断标准的成人抑郁症患者，分别接受 80 mg（n = 184）或 160 mg（n = 184）本品或安慰剂（n = 184）治疗。该项研究中采用蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）10 项评分总分较基线的变化为主要疗效指标，次要疗效指标为治疗终点时 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D₁₇）总分较基线的变化、临床总体印象量表-总体进步（CGI-I）评分、临床总体印象量表-疾病严重程度（CGI-S）评分的变化、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分的变化、HAM-D₁₇因子分的变化、MADRS 有效率和缓解率、HAM-D₁₇有效率和缓解率、席汉残疾量表（SDS）评分变化。

该项研究结果表明，治疗 8 周后 MADRS 总分较基线的变化，80 mg 组和 160 mg 组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-5.46 和-5.06，差异均具有统计学意义（p<0.0001）。治疗 8 周后 HAM-D₁₇总分较基线的变化，80 mg 组和 160 mg 组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-3.57 和-3.24，差异均具有统计学意义（p<0.0001）。治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 MADRS 有效率分别为 79.89% 和 73.91%，均优于安慰剂组（42.39%）；治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 MADRS 缓解率分别为 51.63% 和 52.17%，均优于安慰剂组（30.98%）。治疗 8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 HAM-D₁₇缓解率分别为 41.85% 和 39.13%，均优于安慰剂组（25.54%）。同时显示本品对 HAM-D₁₇量表中一些特定因子如焦虑/躯体化因子、认知障碍因子、阻滞因子的改善明显优于安慰剂。本品治疗组中汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总分及因子、临床总体印象量表-总体进步（CGI-I）、临床总体印象量表-疾病严重程度（CGI-S）、以及席汉残疾量表（SDS）总分的改善均显著优于安慰剂组，进一步验证了本品的有效性。

遗传毒性

盐酸托鲁地文拉法辛 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300 mg/kg/天，雌性大鼠于交配前 2 周给药持续至妊娠第 7 天，雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间给药，与给药雌性大鼠进行交配，并继续给药至 9 周再与未给药雌性进行交配。300 mg/kg 剂量下未给药及给药组雌鼠受孕率、着床腺数、活胎数降低，着床前去失率、总去失数和总去失率升高，给药雌鼠与未给药雌鼠表现相似，故认为受孕率及着床降低可能系盐酸托鲁地文拉法辛干扰雄鼠生育能力所致，母体毒性主要表现为孕鼠体重增重轻微降低。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 300 mg/kg/天，兔于妊娠第 6-18 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 156 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为人最大推荐剂量 160 mg/天的 7.5 倍、0.13 倍），均未见胚胎-胎仔毒性。

大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300 mg/kg/天，300 mg/kg/天剂量下母体体重增重及摄食量一过性轻度降低，子代体重轻度下降，NOAEl 为 100 mg/kg（以 AUC 计，约为人最大推荐剂量 160 mg/天的 1.2 倍）。

盐酸托鲁地文拉法辛可透过胎盘及乳汁。

致癌性 

未开展盐酸托鲁地文拉法辛的致癌性试验。

盐酸托鲁地文拉法辛的体内代谢产物 ODV 的琥珀酸盐（琥珀酸去甲文拉法辛）在小鼠和大鼠 2 年经口给药致癌试验中未见肿瘤发生率增加。小鼠给予琥珀酸去甲文拉法辛达 500/300 mg/kg/天（给药 45 周后降低至 300 mg/kg/天，剂量以游离碱计），以 mg/m²计，小鼠 300 mg/kg/天约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160 mg/天的 13 倍。大鼠给予琥珀酸文拉法辛达 300 mg/kg/天（雄性）或 500 mg/kg/天（雌性）（剂量以游离碱计），以 mg/m²计，分别约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160 mg/天的 26 倍（雄性）或 44 倍（雌性）。