可安（乙胺吡嗪利福异烟片（II））

利福平是利福霉素类的杀菌剂；异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇是抗结核杀菌剂。

利福平：体内外试验证明，本品对结核分枝杆菌和其它非典型结核分枝杆菌均有明显的杀菌作用；对微生物体的细胞内外均有杀菌作用；本品抑制敏感菌株的 DNA 依赖性 RNA 多聚酶，但不影响宿主细胞的酶系统。

异烟肼：对快速繁殖的结核分枝杆菌有很强的杀菌作用，其作用机制可能主要是抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。

吡嗪酰胺：其确切的作机制不很清楚，体内外的研究证明吡嗪酰胺仅在微酸性（PH5.5）的条件下具有抑菌和杀菌作用。

乙胺丁醇：作用机理尚未完全阐明，本品可渗入分枝杆菌体内干扰 RNA 的合成，从而抑制细菌增殖，本品只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。

在体外利福平浓度为 0.005~0.2 μg/ml 时，抑制分枝杆菌的生长；体外试验表明，本品能增强链霉素和异烟肼的活性，但对乙胺丁醇的活性无影响。

异烟肼对“静止期”细菌有抑菌作用，“快速增殖期”细菌有杀菌作用；抗结核的最低浓度为 0.025~0.05 μg/ml。

吡嗪酰胺的 MIC 是 12.5~20 μg/ml。

乙胺丁醇各种剂型的 MIC 是 0.5~2 μg/ml。乙胺丁醇的抗菌作用可延迟 24 小时，其抑菌作用强度可能由于药物接触时间有关，而不是增加药物浓度。

乙胺吡嗪利福异烟片是由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四药组成的固定剂量复合剂，是当前 WHO 推荐的治疗结核病的首选药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四药是治疗结核病的最佳药物组合，浙江南洋药业有限公司研制的乙胺吡嗪利福异烟片于 2004 年 11 月 8 日获得临床研究批件（批件号：2004L04159），验证乙胺吡嗪利福异烟片治疗肺结核病的有效性和安全性。

设计了以治疗初治肺结核为适应症的多中心、随机、开放，平行对照临床研究方案，以乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、异烟肼散装药为阳性对照旨在评价乙胺吡嗪利福异烟片治疗肺结核的有效性和安全性。乙胺吡嗪利福异烟片于 2005 年 4 月启动，在全国 5 家结核病医院同时展开了为期 6 个月的临床研究。

本研究共入组 240 例受试者，试验组和对照组各为 120 例；因各自不同原因脱落和剔除 37 例，239 例（试验组 119 例，对照组 120 例）进入 FAS 分析，完成疗程 203 例（试验组 100 例，对照组 103 例）进入 PPS 分析。经统计分析两组人口学信息和病史、药物过敏史等一般情况接近，两组治疗前痰抗酸菌涂片检查和痰结核分枝杆菌培养、X 线检查病灶和有空洞例数及临床症状和体征等基线情况均接近，差异无统计学意义（具有可比性）。

两组主要疗效比较：

痰抗酸菌涂片转阴率：FAS 人群：试验组和对照组治疗 6 月（治疗结束）的痰抗酸菌涂片转阴率分别为 94.2%(98/104)和 98.1%(103/105)，两组痰抗酸菌涂片转阴率无统计学差异（X2 = 2.1196.,P = 0.1454）。PPS 人群：试验组和对照组治疗 6 月的痰抗酸菌涂片转阴率分别为分别为 96.0%(96/100)和 97.1%(100/103)，两组的痰抗酸菌涂片转阴率无统计学差异（X2 = 1.1802.,P = 0.6712）。

痰结核分枝杆菌培养转阴率：FAS 人群：治疗结束时试验组和对照组的痰结核菌培养 99.0%（100/101），99.0%（102/103）痰结核分枝杆菌培养转阴率无统计学差别（P = 1.000）PPS 人群：为 99.0%（99/100），99.0%（102/103）统计学结果两组一致（P = 1.000）。

病灶吸收：FAS 人群：治疗结束及治疗各阶段两组病灶吸收程度无统计学差异，说明两组在病灶吸收好转上无差别。两组在疗后 2 月、6 月的病灶显效率和有效率也无统计学差别，FAS 分析 6 月显效率试验组和对照组分别为 93.1%，85.4%；有效率分别为 99.0%，98.1%。PPS 分析显效率试验组和对照组各为 93.0%，85.4%；有效率各为 99.0%，98.1%。FAS 结果与 PPS 结果两组一致。

空洞关闭：治疗结束及治疗各阶段两组空洞闭合程度无统计学差异。另外，两组在疗后 2 月、6 月的空洞闭合率也无统计学差别。

临床症状和体征比较：两组各阶段临床症状和体征的比较均无统计学差异。

不良事件：试验组有 26 例（21.8%）、对照组有 21(17.5%)发生与研究药物相关不良事件，试验组和对照组分别有 7 例、3 例退出试验，不良事件发生的频率两组间比较差别无显著统计学意义。

统计结果显示，乙胺吡嗪利福异烟片用于肺结核的治疗是安全、有效的。

利福平空腹吸收好，进食后服药可使药物吸收速度和程度降低。2 h 血浆药物浓度达到峰值，吸收后广泛分布于全身；除脑膜炎时，脑脊液中药物浓度较低。本品的表观分布容积大约为 55L,蛋白结合率高达 80％。本品去乙酰化反应后，成为活性代谢物去乙酰利福平。本品及其代谢物主要经胆汁排泄，且本品有肝肠循环。大约有 10％的原型药物经尿排出。

本品的血浆消除半衰期为 3～5 h，多次给药后半衰期缩短，为 2～3 h。由于自身的肝药酶诱导作用，利福平服药 6～10 天后消除率有所增加。大剂量服用本品，由于胆道的排泄达到饱和，排泄可能延缓。

口服吸收快，进食后服用本品吸收的速度和程度有所降低。1～2 h 后血药浓度达到峰值。吸收后异烟肼广泛分布于全身体液和组织中，表观分布容积约为 43L，蛋白结合率低，仅 0～10％。本品经 N-乙酰转移酶乙酰化为乙酰异烟肼，然后再生物转化为异烟酸和单乙酰肼，单乙酰肼有肝毒性。本品乙酰化的速度受遗传因素的影响，慢乙酰化者常有肝脏中 N-乙酰转移酶缺乏，大约 50％的白种人和非洲印第安人属于慢代谢型；绝大多数的爱斯基摩人和日本、中国、越南等亚洲人属于快代谢型。

通常本品的半衰期是 1～4 h，但由于乙酰化速度不同，其变化范围可在 0.5～6 h.将近 75～95％的异烟肼在 24 h 内经肾脏排出，大部分为无活性的代谢物 N－乙酰异烟肼和异烟酸。 吡嗪酰胺

口服后在胃肠道吸收迅速且完全，进食对吸收无影响。成人 1～2 h 后血药浓度达到峰值，儿童达峰时间为 3 h。本品经微粒体脱氨基酸酶水解为一种活性代谢物－－吡嗪酸，接着由黄嘌呤氧化酶羟基化为 5－羟化吡嗪酸。本品主要以代谢物的形式经肾脏排出，仅有 3％经尿以原型药的形式排出。血浆半衰期大约为 10 h。

口服吸收良好，生物利用度接近 80％，进食不影响吸收。2～4 h 血药浓度达峰值，广泛分布于全身组织和体液中（脑脊液除外），但结核性脑膜炎的患者脑脊液中的药物浓度可达到治疗浓度。红细胞的药物浓度可为血浆药物浓度的 2～3 倍，蛋白结合率低，仅为 20％～30％，表观分布容积约是 20L。本品主要经肝脏代谢，约 15％代谢为无活性代谢物。半衰期 3～4 h，但肾功能不全的患者半衰期可达 8 h。24 h 内约有 80％（至少 50％的原型药和将近 15％无活性代谢物）经肾脏排泄，在粪便中以原型排出约有 20％。

肾功能不全的患者，每日 600 mg(10 mg/kg)可使药物的半衰期延长，导致药物蓄积。利福平不能经血液透析而消除。

肝功能不全的患者，血浆药物浓度增高，药物半衰期延长。

慢乙酰化代谢伴有肾功能不全的患者，可能会发生异烟肼的药物累积。应该检测异烟肼的血药浓度，必要时，减少剂量。

肝功能障碍的患者，异烟肼的消除半衰期延长。

肝硬化患者本品的清除率显著降低，半衰期延长，吡嗪酸（主要的代谢物）的 AUC 提高三倍。本品对肾功能不全患者的药物代谢未见报道，可通过血液透析清除本品。

本品在肾功能不全的患者体内消除半衰期延长，需要调整剂量。本品不能通过血液透析清除。

雌性小鼠服用大剂量（临床最大剂量的 2~10 倍）利福平 1 年，可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多，其它种系的小鼠和大鼠的研究中没有发现致癌性。

研究表明，本品对细菌、小鼠体内无致突变性；用本品进行血细胞培养发现染色体增高；有研究报道，本品对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。

妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日剂量超过 150 mg/kg，可发生非特异性的胚胎毒；相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。

本品有较弱的遗传毒性，在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂；服用本品后患者淋巴细胞没有发现染色体的变化，但在联合用药时，染色体出现变化的频率增加。本品是否能诱发不能动物畸形尚有争议，但有研究证明本品具有胚胎毒作用，没有报道其在生殖方面的作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌，但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。

本品对大鼠和雄性小鼠无致癌作用，在 Ames 细菌试验中，本品无诱变作用，但可诱发人淋巴细胞染色体畸变。

本品是否有遗传毒性尚有争议（人淋巴细胞培养试验结果阴性，大鼠细胞核试验结果阳性）。小鼠同时服用本品和亚硝酸钠，淋巴瘤和肺癌的发生率提高，而单用本品对癌症发生率无影响。

在小鼠的生殖毒性研究中，服用高剂量本品后动物可出现兔唇、脑畸形和脊柱畸形；大鼠和家兔服用高剂量的本品后，在其后代中偶尔会发生颈椎畸形、独眼、短肢缺陷唇裂和兔唇现象。