盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（深圳信立泰）

关于“盐酸帕罗西汀肠溶缓释片短期对照临床研究中观察到的不良事件”的信息来自 3 项安慰剂对照临床试验数据。在分析中，汇总了两项抑郁症临床试验，其入选患者的年龄范围为 18 岁～65 岁，并单独总结了来自第 3 项老年抑郁症临床试验（年龄 60 岁～88 岁）的信息。

其它不良事件信息来自与帕罗西汀肠溶缓释片和盐酸帕罗西汀速释片相关的附加不良事件信息（参见其他不良事件）。

在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片短期对照临床试验中所观察到的不良事件：

导致治疗终止的不良事件：在汇总的两项抑郁症的临床试验中，有 10%（21/212）的患者因不良事件停用帕罗西汀肠溶缓释片。最常见的（ ≥ 1%）并考虑与药物相关的（例如，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片停药率高于安慰剂组 2 倍或以上的事件）不良事件见下表：

在 1 项抑郁症老年患者的对照临床试验中，使用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的患者中有 13%（13/ 104）因不良事件停止治疗。符合上述标准的不良事件见下表：

常见不良事件:两项临床试验的汇总资料，记录了盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗抑郁症的常见不良事件（发生率高于 5%，且至少高于安慰剂组 2 倍以上，见下表 1）有：射精异常、视物异常、便秘、性欲下降、腹泻、头晕、女性性功能障碍、恶心、嗜睡、多汗、创伤、震颤和打呵欠。

使用相同的标准，在老年抑郁症患者临床试验中与使用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片相关的不良事件有：射精异常、便秘、食欲下降、口干、阳痿、感染、性欲下降、多汗和震颤。

对照临床试验中的不良事件发生率: 表 1 总结了两项短期（12 周）安慰剂对照临床试验中，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗组抑郁症患者发生率 1% 或以上的不良事件，患者年龄范围为 18 岁-65 岁，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的剂量范围为 25 - 62.5 mg/天。表 2 总结了在 1 项短期（12 周）安慰剂对照临床试验中老年（60～88 岁）抑郁症患者中，使用帕罗西汀肠溶缓释片组发生率 5% 或以上的不良事件，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的剂量范围为 12.5 -50 mg/天。

提醒医生注意，以上不良事件并不能用于预测在常规临床实践中的不良事件发生率，因为临床患者的特征和其他因素与临床试验中患者有所区别。同样地，其他临床研究涉及不同治疗、不同用法和研究者所获得的发生频度的数字也是不可比的。引用数据为显示在群体试验中估计药物和非药物因素对不良事件发生率的相关程度，为医生处方时提供参考。

表 1.两项盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗抑郁症的临床试验中，发生率 ≥ 1% 的治疗期间不良事件 1，2

1. 未包括盐酸帕罗西汀肠溶缓释片组发生率低于或等于安慰剂组的不良事件。这些不良事件包括：异常做梦、焦虑、关节痛、人格解体、痛经、消化不良、运动功能亢进、食欲亢进、肌痛、神经质、咽炎、紫癜、皮疹、呼吸疾病、鼻窦炎、尿频和体重增加。

2. <1% 是指大于 0，小于 1%。

3. 大多数为流感。

4. 不明显的多种损伤。

5.不明显的多种部位疼痛。

6.最常见为季节性过敏性症状。

7.常见脸红。

8.主要为视物模糊。

9.根据男性或女性人数。

10.主要为性快感缺失和射精延迟。

11.主要为性快感缺失和高潮延迟。

表 2. 一项盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗老年抑郁症临床试验中，发生率 ≥ 5% 的治疗期间不良事件 1,2

1. 未包括使用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片不良事件低于或相当于安慰剂组发生率。这些事件包括恶心和呼吸系统疾病。

2. <1% 是指高于 0，低于 1%。

3. 依据男性患者人数。

4. 主要是性快感缺乏或射精延迟。

不良事件的剂量依赖性: 在固定剂量盐酸帕罗西汀速释片治疗抑郁症的安慰剂对照试验中进行不良事件发生率的比较，较常见与盐酸帕罗西汀速释片相关的不良事件中显示出清晰的剂量依赖性。

男性及女性功能障碍与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂: 尽管性欲、性能力和性满意度通常是精神疾病的临床表现，它们同样可能是药物治疗的结果。在特殊情况下，一些证据提示选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂可能造成以上这些性功能方面的障碍。

提醒医生注意，由于患者和医生可能较少讨论性经历，因此说明书中提供的发生率可能较实际发生率低。

下面汇总了两项安慰剂对照抑郁症患者临床试验中性功能异常的症状发生率：

尚没有充分的、对照设计的临床试验检验盐酸帕罗西汀治疗的性功能异常。

盐酸帕罗西汀治疗与几例阴茎异常勃起有关，但这几例患者都得到恢复且没有后遗症。

虽然与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗相关的性功能异常的精确风险难以知晓，医生还是应该常规地询问这些可能出现的副作用。

体重和生命体征的改变：在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗的过程中一些患者出现了明显的体重下降；但是，在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片或速释片的对照临床试验中患者的平均体重仅有轻度下降（约 1 磅）。在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片或速释片对照临床试验中，无生命体征（收缩压、舒张压、脉搏和体温）的明显变化。

心电图改变：分析了对照试验中盐酸帕罗西汀速释片治疗组 682 位患者和安慰剂组 415 位患者的心电图，均未观察到心电图有临床意义的改变。

肝功能：在两项盐酸帕罗西汀肠溶缓释片对照临床试验的汇总分析中，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片组、安慰剂组患者肝功能异常的发生率相似。与安慰剂比较，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗组的碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素明显异常的患者百分率无差异。

在 1 项抑郁症老年患者的临床试验中，帕罗西汀肠溶缓释片治疗组 104 例患者中有 3 例出现有潜在临床意义的氨基转移酶升高，其中 2 例因肝脏功能异常退出试验，1 例患者在继续治疗中氨基转移酶恢复正常。安慰剂组 109 例患者中无 1 例出现有潜在临床意义的氨基转移酶升高。

在盐酸帕罗西汀速释片的安慰剂对照临床试验汇总分析中，治疗组患者肝功能异常的发生率并不高于安慰剂组。

幻觉：盐酸帕罗西汀速释片临床试验的汇总分析中，药物治疗组的 9,089 例患者中有 22 例出现幻觉，安慰剂组 3,187 例患者中有 4 例出现幻觉。

在帕罗西汀的临床研发中观察到的其他不良事件：

在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片和/或盐酸帕罗西汀速释片临床开发期间报告的不良事件如下，仅包括前面未列出的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的不良事件，这些不良事件是否和盐酸帕罗西汀肠溶缓释片相关尚不明确。

不良事件在人体系统内按字母顺序排列，有重要临床意义的主要不良事件在【注意事项】章节中列出。

全身性：不常见者有寒战、面部水肿、发热、流感样综合征、不适；罕见者有脓肿、过敏性反应、抗胆碱能综合征、体温降低；也可见肾上腺素能综合征、颈强直和败血症。

心血管系统：不常见者有心绞痛、心动过缓、血肿、高血压、低血压、心悸、直立性低血压、室上性心动过速、晕厥；罕见者有束支传导阻滞；也可见窦性心律不齐、心房纤颤、脑血管意外、充血性心力衰竭、心输出量下降、心肌梗死、心肌缺血、苍白、静脉炎、肺栓塞、室上性早搏、血栓性静脉炎、血栓症、血管性头痛和室性早搏。

消化系统：不常见者有夜间磨牙、吞咽困难、嗳气、胃炎、胃肠炎、胃食道反流、牙龈炎、痔疮、肝功能检查异常、黑便、胰腺炎、直肠出血、牙痛、溃疡性口腔炎；罕见者有结肠炎、舌炎、牙龈增生、肝、脾肿大、流涎症、肠梗阻、消化道溃疡、胃溃疡、咽喉痉挛；也可见口疮样口炎、血便、食欲亢进、贲门痉挛、胆石症、十二指肠炎、肠炎、食道炎、粪便嵌塞、大便失禁、牙龈出血、呕血、肝炎、回肠炎、肠梗阻、黄疸、口腔溃疡、唾液腺肿大、唾液腺炎、口腔炎、舌头变色、舌水肿。

内分泌系统：不常见者有卵巢囊肿、睾丸疼痛；罕见者有糖尿病、甲状腺肿、甲状腺功能亢进；也可见甲状腺功能低下、甲状腺炎。

血液和淋巴系统：不常见者有贫血、嗜酸粒细胞增多症、低色素性贫血、白细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病、紫癜；罕见者有血小板减少；也可见红细胞大小不等、嗜碱性粒细胞增多症、出血时间延长、淋巴性水肿、淋巴细胞增多症、小细胞贫血、单核细胞增多症、正常红细胞贫血和血小板增多症。

免疫系统：很罕见者有严重过敏反应（包括类速发过敏反应和血管水肿）。

代谢和营养障碍：不常见者有全身水肿、高血糖、低钾血症、外周性水肿、AST 升高、ALT 升高和口渴；罕见者有胆红素血症、脱水、高钾血症、肥胖；还可能发生碱性磷酸酶升高、尿素氮升高、肌酸磷酸激酶升高；也可见：γ-球蛋白升高、痛风、高钙血症、高胆固醇血症、高磷血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、酮症、乳酸脱氢酶升高和非蛋白氮（NPN）升高。

骨骼肌肉系统：不常见者有关节炎、滑囊炎、肌腱炎；罕见包括：肌无力、肌病、肌炎；还可见：全身性痉挛、骨质疏松、腱鞘炎和手足搐搦。

神经系统：常见者为抑郁。不常见者有健忘、惊厥、人格解体、肌张力障碍、情绪不稳定、幻觉、感觉减退、运动功能减退、运动失调、性欲增加、神经痛、神经病变、眼球震颤、麻痹、眩晕。罕见包括：共济失调、昏迷、复视、运动障碍、敌意、偏执反应、斜颈、戒断综合征。也可见：步态异常、静坐不能、运动不能、失语、舞蹈手足徐动症、口周感觉异常、谵妄、妄想、发音困难、欣快症、锥体束外综合征、肌束震颤、大发作惊厥、痛觉过敏、易激惹、躁狂反应、躁狂-抑郁反应、脑膜炎、脊髓炎、周围神经炎、精神病、精神病性抑郁、反射减退、反射亢进、木僵、牙关紧闭。

呼吸系统：常见者为咽炎。不常见者有哮喘、呼吸困难、鼻衄、喉炎、肺炎；也可见发音困难、肺气肿、咯血、呃逆、过度换气、肺纤维化、肺水肿、流感和痰量增加。

皮肤及其附属组织:常见为皮疹；不常见者有痤疮、脱发、皮肤干燥、湿疹、瘙痒症；罕见包括：剥脱性皮炎、疖病、脓疱疹、脂溢性皮炎；还可见：血管性水肿、瘀斑、多形性红斑、结节性红斑、多毛症、斑丘疹、皮肤色素改变、皮肤过度增生、皮肤溃疡、出汗减少和大疱疹。很罕见：严重的皮肤不良反应（包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮溶解坏死征），荨麻疹，光敏反应。

特殊感觉：不常见者有结膜炎、耳痛、角膜结膜炎、散瞳、畏光、视网膜出血、耳鸣；罕见者有睑炎、视野缺损；还可见弱视、瞳孔不等大、视力模糊、白内障、结膜水肿、角膜溃疡、耳聋、眼球突出、青光眼、听觉过敏、夜盲、嗅觉异常、上睑下垂和味觉丧失。

泌尿生殖系统：常见者为痛经；不常见者有蛋白尿、乳房痛、膀胱炎、前列腺炎、排尿困难、尿潴留；罕见：乳房增大、乳腺新生物、女性泌乳、血尿、肾结石、肾炎、夜尿多、妊娠和分娩后异常、输卵管炎、尿失禁、子宫纤维瘤增大、月经不调（包括月经过多、子宫出血和闭经）；可见乳房萎缩、射精异常、子宫内膜病变、附睾炎、乳腺纤维囊肿、白带异常、乳腺炎、少尿、多尿、脓尿、尿道炎、尿管型、尿急、尿结石、子宫痉挛和阴道出血。

上市后报告：自上市后，已收到一些患者服用盐酸帕罗西汀速释片后发生的不良事件的自发性报告，且没有在上文中列出，可能与药物无因果关系的不良事件包括：急性胰腺炎、肝功能化验值升高（最为严重的病例死于肝坏死、与肝功能损害相关的氨基转移酶的明显升高）、格林-巴利综合征、中毒性表皮溶解坏死症、阴茎异常勃起、抗利尿素分泌失调综合征、泌乳素瘤提示性症状和溢乳、恶性综合征样事件、5-羟色胺综合征；锥体外系症状有：静坐不能、运动徐缓、齿轮样强直、肌张力障碍、肌张力亢进、与匹莫齐特合并使用相关的动眼危象；震颤和牙关紧闭；癫痫持续状态、急性肾功能衰竭、肺动脉高压、变应性肺泡炎、过敏反应、惊厥、喉头痉挛、视神经炎、卟啉病、心室颤动、室性心动过速（包括尖端扭转型）、血小板减少症、溶血性贫血、与造血功能损害相关的事件（包括：再生障碍性贫血、全血细胞减少症、骨髓发育不良和粒细胞缺乏症）和血管炎综合征（例如过敏性紫癜）。另有 1 例盐酸帕罗西汀合并苯妥英 4 周后导致苯妥英的血药浓度升高的报告。还有 1 例盐酸帕罗西汀用于长期服用美托洛尔的患者引起了严重低血压的报告。

药理作用

盐酸帕罗西汀是一种强效、高选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂。盐酸帕罗西汀的作用机制是使突触间隙中 5-羟色胺浓度升高，增强中枢 5-羟色胺神经功能。仅微弱抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，与毒蕈碱受体、肾上腺素能α1、α2、β受体、多巴胺 2（D2）受体、5-羟色胺 1、2（5-HT1、5-HT2）受体和组胺 H1 受体几乎无亲和力。对单胺氧化酶无抑制作用。

毒理研究

遗传毒性：帕罗西汀细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤试验、程序外 DNA 合成试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验及大鼠显性致死试验结果均为阴性。

生殖毒性：生殖毒性试验中，大鼠给予帕罗西汀 15 mg/kg/天[以 mg/m2 计算，约相当于人推荐最大剂量（MRHD）的 2 倍]，受孕率下降。在 2 到 52 周的毒性试验中，发现雄性大鼠生殖道不可逆损伤（50 mg/kg/天时可见附睾管上皮空泡形成，25 mg/kg/天时伴随精子生成抑制的睾丸输精管萎缩）。大鼠和家兔于器官形成期分别给予帕罗西汀达 50 mg/kg/天和 6 mg/kg/天（以 mg/m2 计算，分别相当于 MRHD 的 8 和 2 倍），未见致畸作用。但是，大鼠于妊娠晚期及整个哺乳期连续给药，哺乳期前 4 天幼鼠死亡增加，该作用发生在 1 mg/kg/天（以 mg/m2 计算，约相当于 MRHD 的 1/6），死亡原因尚不清楚，未能确定幼鼠死亡的无影响剂量。

致癌性：啮齿类动物掺食法给药两年的致癌性试验中，小鼠和大鼠给予帕罗西汀剂量分别达 25 mg/kg/天和 20 mg/kg/天（以 mg/m2 计算，分别相当于 MRHD 的 2 和 3 倍）。高剂量组雄性大鼠网状细胞瘤发生率显著增加（对照组、低、中、高剂量组分别为 1/100、0/50、0/50、4/50），淋巴网状内皮细胞瘤发生率呈剂量依赖性增加。雌性大鼠未见影响。小鼠中肿瘤数量呈现剂量相关性增加，但出现肿瘤的小鼠数量未见药物相关性增加。这些发现与人类的相关性尚不清楚。

口服盐酸帕罗西汀溶液后可被完全吸收。单剂量口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片后，清除半衰期大约为 15～20 小时。帕罗西汀可完全代谢，且其代谢产物无活性。 观察到随剂量的增加药代动力学参数呈非线性表现。帕罗西汀部分经细胞色素 P450 2D6 介导代谢，代谢产物主要经肾脏排泄，少量由粪便排泄。尚未在细胞色素 P450 2D6 缺乏受试者（代谢能力差者）对帕罗西汀的药代动力学行为进行评价。

吸收和分布：盐酸帕罗西汀肠溶缓释片含有可降解的聚合物基质(Geomatrix™），用于控制在大约 4～5 小时期间帕罗西汀的溶出速率。除了控制药物在体内的释放速度外，肠溶包衣可以延迟药物在体内开始释放的时间，待盐酸帕罗西汀肠溶缓释片进入肠道后释放。

口服盐酸盐溶液后，盐酸帕罗西汀可被完全吸收。在一项健康男女性受试者（n = 23）的单剂量口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（试验剂量包括：12.5 mg、25 mg、37.5 mg 和 50 mg）的药代动力学试验中，帕罗西汀的峰浓度（Cmax）和 AUC0-inf 与药物剂量呈非线性关系（这与在盐酸帕罗西汀速释剂型所观察到的相似），在四种试验剂量中，Cmax 平均值分别为 2.0、5.5、9.0 和 12.5 ng/mL；AUC0-inf 平均值分别为 121、261、338 和 540 ng.hr./mL。达峰时间（Tmax）一般在服药后的 6～10 h，这说明与速释剂型相比肠溶缓释片的吸收速率降低。盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（25 mg）的生物利用度不受食物的影响。

帕罗西汀广泛地分布于包括中枢神经系统在内的整个机体中，仅有 1% 存在于血浆中。

当浓度为 100 ng/ml 和 400 ng/ml 时，帕罗西汀与血浆蛋白结合率分别约为 95% 和 93%。在临床应用时，帕罗西汀的血药浓度通常低于 400 ng/ml。在体外，帕罗西汀并不影响苯妥因或华法令与血浆蛋白的结合。

代谢和排泄：单剂量口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（剂量 12.5 mg、25 mg、37.5 mg 和 50 mg）后，平均清除半衰期为 15～20 小时。连续口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片 25 mg/天，可在 2 周内达到稳态血药浓度（这与速释剂型是可比的）。在一项健康男女性受试者（N = 23 例）多次给药试验中：口服盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（25 mg/天）达到稳态时其平均 Cmax、Cmin 和 AUC0-24 值分别为 30 ng/mL、20 ng/mL 和 550 ng.hr./mL。

速释剂型帕罗西汀的相应研究：与单剂量数据推测值比较，稳态药物暴露量（依据 AUC0-24）高出几倍。这种过度蓄积是由于参与帕罗西汀代谢的一种酶易于饱和所致。

在老年和成年患者的稳态剂量等比试验中，老年和成年患者分别口服盐酸帕罗西汀速释片 20～40 mg/天和 20～50 mg/天，发现这二种人群的剂量和血药浓度均表现出非线性特点，再次反映出代谢途径的饱和。 每日 40 mg 的 Cmin 值甚至是每日 20 mg 的 Cmin 值的 4～6 倍。

口服后帕罗西汀可被完全代谢。主要代谢产物为易于清除的氧化和甲基化的极性结合物。主要的代谢产物以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物为主，并已经分离和鉴定。资料显示这些代谢产物对 5-羟色胺摄取的抑制效能仅是原形化合物的 1/50。帕罗西汀部分经细胞色素 P450 2D6 所代谢。在临床用药量时，这个酶的饱和度表现为随剂量增加和治疗时间延长，帕罗西汀药动学呈非线性特点。在帕罗西汀的代谢中，酶的作用同样提示潜在的药物相互作用（参见【注意事项】）。

单剂口服帕罗西汀溶液 30 mg 后的 10 天内，大约 64% 的药物经尿液排泄，其中 2% 为原形化合物、62% 为代谢产物。给药后 10 天内，大约 36% 经粪便（可能是通过胆汁）排泄，其中大部分为代谢产物，原形化合物不到 1%。

已经进行了两项为期 12 周、剂量可调、安慰剂对照以及符合美国精神障碍诊断统计手册（第四版）抑郁症标准患者的临床试验，以评估盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗抑郁症的有效性。一项临床试验的患者年龄在 18～65 岁之间，而另一项试验的患者年龄为 60～88 岁的老年人。通过测定汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、汉密尔顿抑郁情绪相和临床总体印象量表（CGI）-疾病严重程度评分，二项临床试验结果表明盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗抑郁症的有效性明显优于安慰剂。

另一项已完成的临床试验中，在 8 周开放治疗期间给予盐酸帕罗西汀速释片治疗有效的抑郁症门诊患者（HDRS 总分<8），随后随机给予盐酸帕罗西汀速释片或安慰剂一年，结果证明盐酸帕罗西汀速释片治疗组患者的复发率（15%）明显低于安慰剂组的复发率（39%），而且男、女性患者中的有效性相似。

在这些临床试验中尚没有足够信息确定种族或年龄对结果的影响。