希舒美（阿奇霉素片）

以下具有临床意义的不良反应描述参见说明书的其他部分：

1. 临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。

在临床试验中，所报道的不良反应多数为轻至中度，且停药后可恢复。已有血管性水肿和胆汁淤积性黄疸这两种潜在严重不良反应的报告。在为期 5 天的多剂量临床试验中，有 0.7% 的患者（成年和儿童患者）因治疗相关不良反应而中止阿奇霉素（阿奇霉素）治疗。在接受 3 天的 500 mg/天剂量治疗的成人中，因治疗相关不良反应而停药的比率为 0.6%。在临床试验中，儿童患者服用 30 mg/kg 本品（单剂量或 3 天内分次服用），因治疗相关不良反应而停止试验的比率约为 1%。导致停药的不良反应大多与胃肠道有关，例如恶心、呕吐、腹泻或腹痛。

多剂量方案：总体来说，在接受阿奇霉素多剂量方案的成人患者中，最常见的治疗相关不良反应大多与胃肠系统有关，其中最常报告的有腹泻/稀便（4-5%）、恶心（3%）以及腹痛（2-3%）。

在接受阿奇霉素多剂量方案的患者中，没有出现其他发生率高于 1% 的治疗相关不良反应。发生率不高于 1% 的不良反应包括：

心血管：心悸、胸痛； 

胃肠道：消化不良、肠胃胀气、呕吐、黑便及胆汁淤积性黄疸； 

泌尿生殖系统：念珠菌病、阴道炎及肾炎； 

神经系统：头晕、头痛、眩晕及嗜睡； 

全身性：疲劳； 

过敏：皮疹、瘙痒、光敏反应及血管性水肿 

1 g 单剂量方案： 总体来说，在接受阿奇霉素 1 g 单剂量方案的患者中，最常见的不良反应大多与胃肠系统有关，而且比在接受多剂量方案的患者中发生率更高。

在接受阿奇霉素 1 g 单剂量方案的患者中，发生率不低于 1% 的不良反应包括腹泻/稀便（7%）、恶心（5%）、腹痛（5%）、呕吐（2%）、消化不良（1%）及阴道炎（1%）。

2 g 单剂量方案：总体来说，在接受阿奇霉素 2 g 单剂量方案的患者中，最常见的不良反应大多与胃肠系统有关。在本研究的患者中，发生率不低于 1% 的不良反应包括恶心（18%）、腹泻/稀便（14%）、呕吐（7%）、腹痛（7%）、阴道炎（2%）、消化不良（1%）及头晕（1%）。这些主诉中大多数症状轻微。

单剂量和多剂量方案：与成人相比，虽然儿童患者出现的不良反应类型相似，但采用建议的剂量方案时，儿童患者的不良反应发生率有所不同。

急性中耳炎：采用建议的 30 mg/kg 总剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应（ ≥ 1%）有腹泻、腹痛、呕吐、恶心及皮疹。

各剂量方案下发生率如下表所示：

社区获得性肺炎：采用在第 1 天服用 10 mg/kg 并在第 2-5 天服用 5 mg/kg 的建议剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应有腹泻/稀便、腹痛、呕吐、恶心及皮疹。

发生率如下表所示： 

咽炎/扁桃腺炎：采用在第 1-5 天服用 12 mg/kg 的建议剂量方案时，治疗引起的最常见不良反应有腹泻、呕吐、腹痛、恶心及头痛。

发生率如下表所示： 

采用任何治疗方案时，接受阿奇霉素治疗的儿童患者都没有出现发生率高于 1% 的其他治疗相关不良反应。发生率不高于 1% 的不良反应包括：

心血管：胸痛；

胃肠道：消化不良、便秘、厌食、肠炎、肠胃胀气、胃炎、黄疸、稀便及口腔念珠菌病；

血液和淋巴系统：贫血和白细胞减少；

神经系统：头痛（中耳炎剂量）、运动机能亢进、头晕、激越、紧张及失眠；

全身性：发烧、面部水肿、疲劳、真菌感染、不适及疼痛；

过敏：皮疹及过敏反应；

呼吸系统：咳嗽加剧、咽炎、胸腔积液及鼻炎；

皮肤及其附属器：湿疹、真菌性皮炎、瘙痒、出汗、荨麻疹及水疱性皮疹；

特殊感觉：结膜炎。

2. 上市后应用的经验

阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有以下不良事件的报道，但这些与阿奇霉素的偶发关系并不能被确立。

变态反应：关节痛、水肿、荨麻疹、血管神经性水肿。

心血管：心律失常（包括室性心动过速，低血压）。也有 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心源性死亡的报道。

胃肠道：厌食、便秘、消化不良、肠胃胀气、呕吐/腹泻、伪膜性肠炎、胰腺炎、口腔念珠菌病、幽门狭窄以及舌变色。

全身反应：乏力、感觉异常、疲劳、不适和过敏性休克反应。

泌尿生殖系统：间质性肾炎、急性肾功能衰竭、阴道炎。

造血系统：血小板减少。

肝/胆：肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死和肝衰竭。

神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥。

精神：攻击性反应和焦虑。

皮肤及其附属器：瘙痒、严重皮肤反应包括多形性红斑、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应 （DRESS）。

特殊感觉：听力障碍包括听力丧失、耳聋和/或耳鸣，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失的报道。

据报告，在临床试验期间出现的有临床意义的异常状况（不论是否与药物相关）如下：发生率高于 1%：血红蛋白减少、血细胞压积下降、淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞减少、血糖下降、血清肌酸磷酸激酶升高、钾升高、谷丙转氨酶升高、谷氨酰转肽酶升高、谷草转氨酶升高、尿素氮升高、肌酐升高、血糖升高、血小板计数增多、淋巴细胞增多、嗜中性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多；发生率低于 1%：白细胞减少症、嗜中性粒细胞减少症、钠下降、钾下降、血小板计数下降、单核细胞增多、嗜碱性粒细胞增多、碳酸氢盐升高、血清碱性磷酸酶升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高及磷酸盐升高。大部分血清肌酐升高的受试者在基线时该值也为异常。

随访发现上述实验室检查异常显示为可逆的。

在 5000 多例患者参加的阿奇霉素多剂给药临床试验中，4 名患者因治疗相关性肝酶异常而中止治疗，1 名患者因肾功能异常而中止治疗。

在采用两种 3 天方案（30 mg/kg 或 60 mg/kg，分 3 天给药）或两种 5 天期方案（30 mg/kg 或 60 mg/kg，分 5 天给药）的对照临床试验中采集了实验室检查数据。结果发现，阿奇霉素方案的数据与所有对照组的合并数据类似，大部分有临床意义的实验室检查异常的发生率为 1-5%。在一项单中心试验中采集了单剂量服用 30 mg/kg 本品后患者的实验室检查数据。该试验观察到，就嗜中性粒细胞绝对计数在 500-1500 个/mm³之间的患者而言，单剂量服用 30 mg/kg 本品的患者中有 10 名（10/64），在分 3 天服用 30 mg/kg 本品的患者中有 9 名（9/62），而在对照组患者中有 8 名（8/63）。没有任何患者的嗜中性粒细胞绝对计数低于 500 个/mm³。

在涉及大约 4700 名儿童患者的多剂量临床试验中，没有任何患者因治疗相关的实验室检查异常而中止治疗。

阿奇霉素是氮杂类化合物，属大环内酯类抗生素。 

作用机制：阿奇霉素的抗菌作用机制是与敏感细菌 50 S 核糖体亚单位的 23 S rRNA 结合，从而抑制细菌的蛋白质合成和阻止 50 S 核糖体亚单位的组成。 

耐药性：阿奇霉素与红霉素呈现出交叉耐药性。最常见的阿奇霉素耐药机制是 23 S rRNA 靶标的修饰，其中最常见的是甲基化修饰。核醣体修饰可导致与其他大环内酯类、林可酰胺类和链阳霉素 B 的交叉耐药性（MLSB 表型）。 

抗菌活性：阿奇霉素对下列微生物的大多数分离株具有抗菌活性（包括体外研究和临床感染，参见【适应症】部分）： 

革兰阳性菌

金黄色葡萄球菌 

无乳链球菌 

肺炎链球菌 

化脓性链球菌 

革兰阴性菌

杜克雷嗜血杆菌 

流感嗜血杆菌 

卡他莫拉菌 

淋病奈瑟氏球菌 

其他微生物

肺炎衣原体 

沙眼衣原体 

肺炎支原体 

以下为体外试验资料，但其临床意义不明。至少 90% 的以下细菌的体外最低抑菌浓度（MIC）小于或等于阿奇霉素对类似菌属或微生物群的敏感折点。但是，目前尚无充分且良好对照的临床试验证实阿奇霉素对这些细菌所致临床感染的疗效。 

革兰阳性菌

β-溶血性链球菌（C 组、F 组和 G 组） 

草绿色链球菌组 

革兰阴性菌

百日咳博德特氏菌 

嗜肺军团菌 

厌氧菌 

二路普雷沃氏菌 

消化链球菌

其他微生物

解脲脲原体 

药敏试验

在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果报告的总结。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。 

稀释法 

用定量方法测定抗菌药的最低抑菌浓度（MIC）。MIC 可用于评估细菌对抗菌药的敏感性。 应采用标准测试方法（肉汤法或琼脂法）来测定 MICs，可根据下表中的标准对测定的 MICs 值进行解释。 

扩散法 

用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗微生物化学物的敏感性进行可重复性估计。应采用标准化方法测定抑菌圈尺寸。使用含 15 μg 阿奇霉素的纸片检测细菌对阿奇霉素的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。 

报告结果为“敏感”（S）时表示，抗菌药物在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制病原体生长。报告为“中介”（I）则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告为“耐药”（R）表示抗菌药物即使达到通常可在感染部位达到的浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。 

质量控制 

标准化的药敏试验方法要求采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用用品和试剂的准确性和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准阿奇霉素粉末应能得出下表列出的以下 MIC 值范围。使用 15 μg 阿奇霉素纸片的扩散法应能达到下表所列的标准。 

36 例禁食健康男性志愿者口服单剂量 500 mg（两片 250 mg 片剂）后，平均（标准差） 药代动力学参数为：AUC_0-72 = 4.3（1.2）μg·hr /mL；C_max = 0.5（0.2）μg/mL；T_max = 2.2（0.9）小时。两片阿奇霉素 250 mg 药片与一片 500 mg 药片之间具有生物等效性。 

在一项双向交叉研究中，12 例健康的成人志愿者（6 例男性，6 例女性）每天单剂量服用 1500 mg 阿奇霉素 5 天（第 1 天两片 250 mg 药片，第 2-5 天每天一片 250 mg 药片）或 3 天（第 1-3 天每天 500 mg）。由于第 2 天（3 天方案）和第 2-4 天（5 天方案）的血清样本有限，各个受试者的血清浓度-时间曲线被拟合至一个 3 室模型，5 天方案和 3 天方案的拟合浓度曲线的 AUC_0-∞ 相当。

阿奇霉素 250 mg 胶囊的绝对生物利用度为 38%。在一项双向交叉研究中，12 例健康受试者服用单剂量 500 mg 阿奇霉素（两片 250 mg 药片），与或不与高脂肪食物同服。结果表明，食物可使 C_max 增加 23%，但对 AUC 无影响。

在 28 例健康成年男性受试者中，阿奇霉素口服混悬剂与食物同服时，C_max 增加 56%，而 AUC 不变。 

分布

在大致相当于人体暴露量的浓度范围内，阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度变化而变化，血药浓度为 0.02 μg/mL 时的蛋白结合率为 51%，血药浓度升高到 2 μg/mL 时，蛋白结合率降低到 7%。 

阿奇霉素的抗菌活性与 pH 值有关，随 pH 降低而降低。然而，药物在组织中的广泛分布可能与其临床活性有关。

研究表明，阿奇霉素可渗透到人体组织中，包括皮肤、肺、扁桃腺和子宫颈。此外，还通过检测其他组织和体液（骨骼、精液、前列腺、卵巢、子宫、输卵管、胃、肝脏及胆囊）证实组织分布的广泛性。由于未从阿奇霉素治疗这些身体部位感染的充分和良好对照研究中获得相关数据，因此这些组织浓度数据的临床意义尚不清楚。

在非炎症性脑膜炎患者中，第一天给予 500 mg 后连续 4 天每天给予 250 mg 时，在脑脊液中检测到非常低的浓度（低于 0.01 μg/mL）。

目前尚未开展评价阿奇霉素代谢的体外和体内研究。

单剂 500 mg 口服和静脉给药后，阿奇霉素的血浆浓度以多相模式降低，平均表观血浆清除率为 630 mL/min，终末消除半衰期为 68 小时。一般认为终末半衰期延长是由于组织广泛摄取继之释放药物。经胆汁排泄是阿奇霉素的主要清除途径，且基本上以原型排出。在一周时间内，大约 6% 的用药量以原形出现在尿液中。

在 42 例有不同程度肾损害的成人（21-85 岁）中，对阿奇霉素的药代动力学进行了研究。口服单剂阿奇霉素 1.0 g（4 × 250 mg 胶囊）后，与肾功能正常（GFR > 80 mL/min）的受试者相比，轻度至中度肾损害（GFR 10 - 80 mL/min）受试者的平均 C_max 和 AUC_0-120 分别升高 5.1% 和 4.2%。与肾功能正常（GFR > 80 mL/min）的受试者相比，重度肾损伤（GFR < 10 mL/min）的患者中平均 C_max 和 AUC_0-120 分别升高 61% 和 35%。 

轻度（A 级）和中度（B 级）肝功能不全患者，其血浆药代动力学与肝功能正常者无明显区别，但这些患者尿中阿奇霉素回收率明显增加，这可能与代偿有关。

阿奇霉素在男性和女性受试者的体内过程无显著性差异。建议无需根据性别调整剂量。

采用 5 天治疗方案时，老年志愿者（65-85 岁）的药代动力学参数与年轻成人（18-40 岁）相似。肝肾功能正常的老年患者采用该给药方案治疗时无需调整剂量。参见【老年用药】。

在两项临床研究中，以两组儿童患者（分别为 1-5 岁和 5-15 岁）为对象，在第 1 天给予 10 mg/kg 阿奇霉素口服混悬剂，然后在第 2 至第 5 天给予 5 mg/kg。1-5 岁组的第 5 天平均药代动力学参数为 C_max = 0.216 μg/mL、T_max = 1.9 小时，以及 AUC_0-24 = 1.822 μg·hr/mL；5-15 岁组的第 5 天平均药代动力学参数为 C_max = 0.383 μg/mL、T_max = 2.4 小时，以及 AUC_0-24 = 3.109 g·hr/mL。 

在另一项研究中，33 例儿童患者连续 5 天每天服用 12 mg/kg（最大日剂量 500 mg），其 中 31 例患者在低脂早餐后接受阿奇霉素药代动力学评估。在该研究中，在服用最后一剂日剂量后测定 24 小时期间的阿奇霉素浓度。体重超过 41.7 kg 的患者接受 500 mg 的成人最大日剂量。十七例患者（体重不超过 41.7 kg）接受的总剂量为 60 mg/kg。以下表格所示为服用 60 mg/kg 总剂量的儿童患者的药代动力学数据。

尚未在儿童患者中开展单剂量（30 mg/kg 剂量）阿奇霉素药代动力学研究。 

药物相互作用研究 

已针对阿奇霉素及其可能会合用的其他药物之间的相互作用开展了相关研究。表 1 给出了合用阿奇霉素对其他药物的药代动力学的影响，其他药物对阿奇霉素的药代动力学的影响见表 2。 

按治疗剂量合用阿奇霉素对表 1 中药物的药代动力学的影响不大。与阿奇霉素合用时，建议无需调整表 1 中药物的剂量。 

阿奇霉素与依非韦伦或氟康唑合用时，对阿奇霉素的药代动力学影响不大。奈非那韦可显著升高阿奇霉素的 C_max 和 AUC。与表 2 所列药物合用时，建议无需调整阿奇霉素剂量。（参见【药物相互作用】）

在小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞试验和小鼠骨髓微核试验中未见阿奇霉素有潜在致突变作用。

在雄性和雌性大鼠生育力研究中，在合笼前和合笼期间进行了 64-66 天（雄性）或 15 天（雌性）的阿奇霉素经口给药。当雄性和雌性大鼠均接受了阿奇霉素给药时，在 20 和 30 mg/kg/天剂量下可见妊娠率降低。当剂量从 20 mg/kg/天增加到 30 mg/kg/天（以体表面积计，即从成人每日剂量 500 mg 的约 0.4 倍增加至 0.6 倍）时，这种较小的妊娠率影响（与同期对照组相比，减少了约 12%）并未变得更加明显；当配对大鼠中只有一只接受给药时，并未观察到这种影响。对任何其他生殖参数未见影响，在 10 mg/kg/天剂量下对生育力未见影响。 

妊娠大鼠和小鼠于器官生成期分别经口给予阿奇霉素最高至 200 mg/kg/天（中等母体毒性），未见导致胎仔畸形。以体表面积计，该剂量分别约为成人每日剂量 500 mg 的 4 倍（大鼠）和 2 倍（小鼠）。妊娠兔于器官生成期间经口给予阿奇霉素 10、20 和 40 mg/kg/天，在所有组中均可见母体体重减轻和摄食量减少；在这些剂量下（以体表面积计，最高剂量约为成人每日剂量 500 mg 的 2 倍），未见胎仔毒性或致畸性证据。

在一项围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第 6 天至离乳经口给予阿奇霉素 50 或 200 mg/kg/天。在高剂量下可见母体毒性（摄食量和体重增长减少；分娩应激增加）。在出生后发育期间，在 200 mg/kg/天剂量下可见对子代的影响（存活率降低和标志性发育特征延迟出现）。在另一项大鼠围产期毒性试验中，从妊娠第 15 天至离乳经口给予最高至 200 mg/kg/天的阿奇霉素时未见这些影响。

目前尚未进行动物长期试验以评价阿奇霉素是否具有潜在致癌性。

小鼠、大鼠和犬重复给予阿奇霉素后，一些组织中可发生磷脂质病（细胞内磷脂聚集）。已证实犬和大鼠给予相当于或小于成人最大推荐剂量的阿奇霉素（以体表面积计）后，许多器官可发生这种改变，如眼、神经节背根、肝、胆囊、肾脏、脾脏和胰腺。停止给予阿奇霉素后，这种改变可以恢复。根据药代动力学数据，大鼠给予阿奇霉素 50 mg/kg/天（血浆 C_max为 1.3 μg/mL，为成人剂量 2 g 时 C_max 0.821 μg/mL 的 1.6 倍）时可见磷脂质病。犬给予阿奇霉素 10 mg/kg/天（血清 C_max为 1 μg/mL，为成人剂量 2 g 时 C_max 0.821 μg/mL 的 1.2 倍）时可见磷脂质病。新生大鼠连续 18 天给予阿奇霉素 30 mg/kg/天（以体表面积计，低于儿童剂量 60 mg/kg）亦可见磷脂质病。 新生大鼠连续 10 天给予阿奇霉素 40 mg/kg/天（平均血清 C_max为 1.86 μg/mL，为儿童剂量下 C_max 1.27 μg/mL 的 1.5 倍）时未见磷脂质病。新生犬给予阿奇霉素 10 mg/kg/天（平均全血 C_max 为 3.54 μg/mL，为儿童剂量下 C_max值 1.27 μg/mL 的 3 倍）时可见磷脂质病。这些发现对动物和人的意义尚不明确。