注射用米卡芬净钠（浙江海正药业）

在日本对成人进行的临床试验中，使用本品的 67 例患者有 21 例(31.3%)出现 33 件不良反应(包括实验室检查值的异常)。其中，静脉炎 2 例(3.0%)，关节炎、血管疼痛、寒颤、头痛、高血压、心悸、腹泻、稀便、皮疹和斑丘疹各 1 例(1.5%)，ALP 升高 3 例(4.5%,3/67)，BUN 升高 3 例(4.5%，3/67)，g-GT 升高 2 例(3.0%，2/66)，ALT(GPT)升高 2 例(3.0%，2/67)，肌酐升高 2 例(3.0%，2/67)等。

(1)临床有意义的不良反应

血液学异常：可能发生白细胞减少(发生率不明注)、中性粒细胞减少(发生率 1.1%)、溶血性贫血(含血管内溶血发生率不明注)或血小板减少(发生率不明注)。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类不良反应，应采取适当措施如停药。在开始给药后可能会立即发生溶血性贫血，因此，如发现溶血的情况应采取适当的措施如停药。

休克、过敏样反应：可能发生休克或过敏样反应(发生率不明注)。应密切观察患者，一旦发现异常如血压下降、口腔不适、呼吸困难、全身弥漫性潮红、血管性水肿或荨麻疹等，应停药。必要时应采取适当措施如保持呼吸道通畅、或者使用肾上腺素、类固醇激素或抗组胺药等。

肝功能异常或黄疸：可能出现 AST(GOT)、ALT(GPT)、g-GT(ALP)升高等肝功能异常或黄疸(发生率不明注)。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。

急性肾衰：可能发生严重肾功能不全如急性肾衰(发生率不明注)。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。

中毒性表皮坏死松解症(TEN)，眼-粘膜-皮肤综合征(Stevens-Johnson 综合征)，多形性红斑：可能发生中毒性表皮坏死松解症(TEN)，眼-粘膜-皮肤综合征(Stevens-Johnson 综合征)，多形性红斑(发生率均不明注)，应对患者密切观察。若治疗期间观察到任何异常，应采取适当的措施，如停用本品。

(注)发生率不明：由于是自发报告，未计算发生率。

(2)其他不良反应

(注)发生率不明  由于下述原因未计算发生率：进行实验室检查的病例数非常有限、自发报告或该不良反应只在日本以外国家发生。

(3)日本以外国家临床试验中发生的不良反应

曲霉病和念珠菌病注

799 例(成人 676 例，儿童 123 例)进行安全性评价的真菌感染患者中有 289 例(36.2%)报告了对本品的不良反应(包括实验室检查值异常)。主要不良反应包括：AST(GOT)升高 41 例(5.1%)、ALT(GPT)升高 38 例(4.8%)、ALP 升高 35 例(4.4%)、呕吐 31 例(3.9%)、恶心 29 例(3.6%)、白细胞减少 26 例(3.3%)、低镁血症 26 例(3.3%)等。

(注)：临床研究包括最低有效剂量研究、侵袭性曲霉菌病研究和念珠菌血症或侵袭性念珠菌病研究。这些研究中发生率在 1% 或以上的不良反应如下表所示。

药理作用

米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分 1,3-β-D 葡聚糖的合成。米卡芬净对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。在体外试验中，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效。米卡芬净对念珠菌属有杀真菌作用，而对曲霉菌属可抑制孢子发芽和菌丝生长。米卡芬净对小鼠播散性念珠菌病、口腔和食道念珠菌病、播散性曲霉菌病和肺部曲霉菌病具有有效的保护和治疗作用。

毒理研究

在对大鼠进行的一项 4 周重复静脉给药试验中，高剂量治疗组(32 mg/kg)出现血浆 AST(GOT)和 ALT(GPT)升高，肝脏损害如单细胞坏死。另外，在大鼠 3 个月重复静脉给药试验中 32 mg/kg 组和 6 个月重复静脉给药试验中 20 及 32 mg/kg 组，还发现变异肝细胞灶增加。然而，3 个月重复静脉给药试验中 20 mg/kg 组未出现变异肝细胞灶。在大鼠重复静脉给药 6 个月，另加 18 个月恢复期的研究中，或大鼠重复静脉给药 3 个月另加 21 个月恢复期的研究中，高剂量治疗组(32 mg/kg)肝细胞瘤与对照组相比明显增加。此外，在大鼠 6 个月重复静脉给药研究中，高剂量治疗组(32 mg/kg)出现尿量增加、尿钠和尿氯升高。但在 10 mg/kg 治疗组没有出现任何以上反应。在大鼠 3 个月和 6 个月重复静脉给药后，20 mg/kg 和 32 mg/kg 剂量的平均 AUC 分别相当于人用剂量 300 mg/日时 AUC 值的 2.2 和 3.5 倍。

在犬长期重复静脉给药试验中(3.2、10、32 mg/kg，9 个月)，中、高剂量治疗组出现因精子细胞和精母细胞损伤导致的附睾输精管萎缩或精子计数减少。另外，高剂量组还出现输精管上皮细胞(支持细胞)空泡化。

对大鼠生殖能力和至着床为止的早期胚胎发育研究中(3.2、10 和 32 mg/kg)，中、高剂量组出现附睾头上皮细胞空泡，高剂量组还出现附睾中精子计数减少，但所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生殖能力和早期胚胎发育均正常。

对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验(即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验)表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。

血浆浓度

单剂量给药：23 例健康成人志愿者经 30 多分钟静脉输注 25 mg、50 mg、75 mg 米卡芬净钠，或经 1 小时静脉输注 150 mg 米卡芬净钠后，原形药物的 AUC 随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为 13.9 小时。

药代动力学参数

-：未计算(平均值±标准差)

(注)本品经批准使用的日剂量为对曲霉菌病 50-150 mg(重度或难治性时增至 300 mg)，对念珠菌病 50 mg(重度或难治性时增至 300 mg)。

重复剂量给药：6 例健康成人志愿者经 30 分钟静脉输注米卡芬净钠 75 mg，每日一次，共 7 天，在第 4 天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的 C_max和消除半衰期分别为 10.87 μg/ml 和 14.0 小时。血浆蛋白结合率为 99.8% 或以上。

健康老年人：10 例老年志愿者(平均年龄 71 岁，66-78 岁)和 10 例非老年志愿者(平均年龄 22 岁，20-24 岁)经 1 小时静脉输注米卡芬净钠 50 mg，结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间 C_max、AUC0-∞、t_1/2和血浆蛋白结合率没有差别。

肝功能不全患者：选择 8 例中度肝功能不全受试者(Chlid-Pugh 评分 7-9)和 8 例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注 100 mg 米卡芬净 1 小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整。

8 例重度肝功能不全受试者和年龄、性别、种族和体重相匹配的 8 例正常肝功能受试者，输注 100 mg 米卡芬净 1 小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的 AUC 是正常肝功能受试者的 68.2%[(50.8,91.5)90% 可信区间]；M-5(羟基化代谢物)的 AUC 是正常肝功能受试者的 231.8%[(152.3，352.7)90% 可信区间]。然而，这一暴露量(母体和 M-5)与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M-5 的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。

肾功能不全患者：选择 9 例重度肾功能不全受试者(肌酐清除率 ＜ 30 ml/min)和 9 例年龄、性别和体重相匹配的正常肾功能受试者(肌酐清除率 ＞ 80 ml/min)，单次输注 100 mg 米卡芬净 1 小时进行比较。结果表明重度肾功能不全患者的最大血药浓度(C_max)和 AUC 没有显著的改变。肾功能不全的患者无需剂量调整。

米卡芬净与蛋白高度结合，是不可透析的，因此血液透析患者不需要追加剂量。

深部真菌感染患者(成人)：对 65 例深部真菌感染患者重复给予 12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg 和 150 mg 米卡芬净钠，其消除半衰期为 13.5 小时，各剂量间没有差异。

注：本品批准使用的日剂量:对曲霉菌为 50-150 mg(重度或难治性时可增至 300 mg)；对念珠菌病为 50 mg(重度或难治性时可增至 300 mg)

接受骨髓或外周造血干细胞移植的成年患者(非日本人的结果)：经一小时静脉输注米卡芬净钠 12.5-200 mg(美国)和 3-8 mg/kg(约 230-600 mg，英国)，每日一次重复给药，稳态时(首次给药后第 7 天)原形药物的 AUC 与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。

稳态时的药代动力学参数

(平均数±标准差)

(注)本品经批准使用的日剂量为对曲霉菌病 50-150 mg(重度或难治性时增至 300 mg)，对念珠菌病 50 mg(重度或难治性时增至 300 mg)。

代谢

已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有 3.7% 的剂量以主要代谢产物(M5，米卡芬净侧链羟化产物)经尿液和粪便排泄。据推测 M5 是由细胞色素 P450 的 CYP1A2、2B6、2C 和 3A 催化产生的，儿茶酚产物(M1)是米卡芬净经硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物(M2)是由 M1 经 COMT(儿茶酚氧位甲基转移酶)催化产生的，而开环产物(M3)是由米卡芬净在水溶液中未经酶催化产生的。

排泄

米卡芬净主要经粪便排泄。6 例国外健康成年志愿者经 1 小时静脉输注 28.3 mg¹⁴C 标记的米卡芬净钠，给药后 7 天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的 7.36% 和 43.8%，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的 0.70% 和 11.71%，其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为 2.29μgeq./ml，给药后 24 小时为 0.84μgeq./ml，给药后 7 天为 0.19μgeq./ml。42-51 天后浓度降至 0.023μgeq./ml，大约为 7 天后浓度的 1/8。

哺乳期大鼠经静脉给予 1 mg/kg¹⁴C 标记的米卡芬净钠，给药后 6 小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后 24 小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为 1.4 天。

1.在日本进行的临床研究结果

按疾病区分的临床疗效

2.日本以外国家进行的临床研究结果

按疾病区分的临床疗效