瑞福（乌帕替尼缓释片）

按 C₁₇H₁₉F₃N₆O 计 15 mg；30 mg；45 mg

以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置：

临床经验

在 3 项 3 期（MEASURE UP1、MEASURE UP2 和 AD UP）和 1 项 2b 期（AD-4）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人（68%）和男性（57%），平均年龄为 34 岁（范围为 12-75 岁），13% 的患者为 12 至<18 岁。在这 4 项试验中，2612 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 口服给药每日一次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素（TCS）。

在 3 期临床试验（MEASURE UP1、MEASURE UP2 和 AD UP）中，共有 1239 例患者接受了乌帕替尼 15 mg，其中 791 例患者暴露至少 1 年，1246 例患者接受了乌帕替尼 30 mg，其中 826 例患者暴露至少 1 年。

试验 MEASURE UP1、MEASURE UP2 和 AD-4 比较了至第 16 周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验 AD UP 比较了至第 16 周乌帕替尼 + TCS 与安慰剂 + TCS 的安全性。

在联合和不联合 TCS 的乌帕替尼试验（试验 MEASURE UP1，MEASURE UP2，AD UP 和 AD-4）中，至第 16 周，乌帕替尼 15 mg、30 mg 和安慰剂组因不良反应而终止治疗的患者比例分别为 2.3%、2.9% 和 3.8%。表 2总结了治疗的前 16 周中乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 组发生率至少为 1% 的不良反应。

至第 16 周，乌帕替尼 15 mg 和/或 30 mg 组中<1% 的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括贫血、口腔念珠菌病、感染性肺炎、非黑色素瘤皮肤癌和视网膜剥离不良事件。

至第 52 周，乌帕替尼的安全性特征与第 16 周观察到的安全性特征基本一致。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的 AD 患者中观察到的安全性特征与 RA 患者中观察到的安全性特征相似。在 AD 患者中报告的其他特异性不良反应包括疱疹性湿疹/Kaposi 水痘样皮疹。

安慰剂对照期（16 周）：4 例接受安慰剂治疗的患者（1.6/100 患者-年）、6 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（2.2/100 患者-年）和 7 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者（2.6/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。

12 个月暴露量（第 0-52 周）：18 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（1.6/100 患者-年）和 17 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者（1.5/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。

皮肤乳头状瘤

在全球 III 期研究（n = 343）和青少年补充子研究（n = 198）中，共有 541 例体重至少 40 kg 的 12 岁至 17 岁青少年特应性皮炎患者接受了治疗，其中 264 例接受 15 mg 给药，265 例接受 30 mg 给药。青少年乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 的安全性特征和成人相似。在长期暴露达 5 年的情况下，乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 组分别有 3.4% 和 6.8% 的青少年特应性皮炎患者报告皮肤乳头状瘤的药物不良反应。

总计 3833 例类风湿关节炎患者在 3 期临床研究中接受了乌帕替尼治疗，其中 2806 例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到 1 年。

根据研究设计的不同，最早从第 12 周开始，患者可以继续原来的治疗，或者由安慰剂转换为乌帕替尼 15 mg，或者从活性对照药或安慰剂转换为乌帕替尼挽救治疗。

总计 2630 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 1860 例暴露至少 1 年。研究 RA-I、RA-II、RA-III 和 RA-V 中，1213 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 986 例的暴露时间至少为 1 年，1203 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 30 mg，其中 946 例患者的暴露时间至少为 1 年。

到第 12 周时，乌帕替尼 15 mg 组患者中的不良反应报告率<1% 且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括感染性肺炎、带状疱疹、单纯疱疹（包括口腔疱疹）以及口腔念珠菌病。

特定不良反应章节中列出了 4 个汇总数据集：

安慰剂对照研究：对研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 进行了汇总，以反映至第 12/14 周的安慰剂（n = 1042）和乌帕替尼 15 mg（n = 1035）的安全性。对研究 RA-III 和 RA-V 进行了汇总，以反映至第 12 周的安慰剂（n = 390）和乌帕替尼 15 mg（n = 385）以及乌帕替尼 30 mg（n = 384）的安全性。研究 RA-IV 中不包含 30 mg 剂量，因此乌帕替尼 30 mg 的安全性数据仅与 RA-III 和 RA-V 研究合并之后的安慰剂和乌帕替尼 15 mg 组的数据进行比较。

MTX 对照研究：对研究 RA-I 和 RA-II 进行了汇总，以反映至第 12/14 周的 MTX（n = 530）、乌帕替尼 15 mg（n = 534）以及乌帕替尼 30 mg（n = 529）的安全性。

12 个月暴露数据集：对研究 RA-I、II、III 和 V 的数据进行合并，以反映乌帕替尼 15 mg（n = 1213）和乌帕替尼 30 mg（n = 1203）的长期安全性。

对于本节中报告的所有不良事件，按研究根据暴露量校正了发生率。

特定不良反应

安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，218 例（95.7/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 284 例（127.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，99 例（136.5/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、118 例（164.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 126 例（180.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了感染。

MTX 对照研究：127 例（119.5/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、104 例（91.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 128 例（115.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了感染。

12 个月暴露数据集：615 例（83.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 674 例（99.7/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了感染。

安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，6 例（2.3/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 12 例（4.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了严重感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 7 例（8.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感染。

MTX 对照研究：2 例（1.6/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 8 例（6.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了严重感染。

12 个月暴露数据集：38 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 59 例（5.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感染。

最常报告的严重感染为感染性肺炎和蜂窝织炎。

结核病

安慰对照研究和 MTX 对照研究：在安慰剂对照阶段，安慰剂组、乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 组均未报告活动性结核事件。在 MTX 对照阶段，MTX 单药治疗组、乌帕替尼 15 mg 单药治疗组和乌帕替尼 30 mg 单药治疗组均未报告活动性结核病事件。

12 个月暴露数据集：2 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了活动性结核病。有肺外结核病事件报告。

安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，3 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 5 例（1.9/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了机会性感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 6 例（7.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中报告了机会性感染。

MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、0 例接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 4 例（3.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者中报告了机会性感染。

12 个月暴露数据集：7 例（0.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 15 例（1.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了机会性感染。

安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，1 例（0.4/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 1 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括 NMSC）。在研究 RA-III 和 RA-V 中，0 例接受安慰剂治疗的患者、1 例（1.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 3 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 0 例接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

12 个月暴露数据集：13 例（1.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 14 例（1.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

安慰剂对照研究：接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 以及乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，均未报告胃肠穿孔（根据医学审核）。

MTX 对照研究：到第 12/14 周，MTX 在和乌帕替尼 15 mg 组中均无患者报告胃肠穿孔事件。在乌帕替尼 30 mg 组中观察到 2 例胃肠穿孔事件。

12 个月暴露数据集：1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 4 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了胃肠穿孔。

安慰剂对照研究：RA-IV 研究中，1 例接受安慰剂治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成（肺栓塞或深静脉血栓形成）。在 RA-V 研究中，1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成。RA-III 研究中未观察到静脉血栓形成事件。截止到第 12/14 周，未观察到动脉血栓形成事件。

MTX 对照研究：RA-II 研究中，截止到第 14 周，0 例接受 MTX 单药治疗的患者、1 例接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者和 0 例接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者观察到静脉血栓形成。在 RA-II 研究中，截止到第 12/14 周，未观察到动脉血栓形成事件。RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受 MTX 治疗的患者、0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成。在 RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者观察到动脉血栓形成。

12 个月暴露数据集：5 例（0.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 4 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了静脉血栓形成。0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 2 例（0.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了动脉血栓形成。

在采用 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究（RA-III、RA-IV 以及 RA-V）中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 ≥ 3 倍正常值上限（ULN）的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 2.1% 和 1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为 1.5% 和 0.7%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，至少 1 次检测中 ALT 和 AST 升高 ≥ 3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 0.8% 和 1.0%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.0% 和 0%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为 1.3% 和 1.0%。

在 MTX 对照研究中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中 ALT 和 AST 升高 ≥ 3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 0.8% 和 0.4%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.7% 和 1.3%，在接受 MTX 治疗的患者中的发生率分别为 1.9% 和 0.9%。

乌帕替尼治疗与总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的升高呈剂量相关性。乌帕替尼治疗还与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇升高相关。LDL 和 HDL 胆固醇的升高在第 8 周时达到峰值，之后保持稳定。在对照研究中，截止到第 12/14 周时，分别接受乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线的变化总结如下：

在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，观察到与剂量相关的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组中，分别有 1.0% 和 0.3% 的患者在 12/14 周期间出现了 CPK 升高>5 倍 ULN。>5 倍 ULN 的升高大部分为一过性的，不需要暂停治疗。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，分别有 0.3%、1.6% 和 0% 的患者报告了 CPK 升高>5 倍 ULN。

在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 1.1% 和<0.1% 的患者中发生了与剂量相关的中性粒细胞计数降低（至少一次检测中低于 1000 细胞/mm³）。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗的患者、接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，至少一次检测中中性粒细胞计数降低至<1000 细胞/mm³的发生率分别为 0.3%、1.3% 和 2.4%。临床研究中，当 ANC<1000 细胞/mm³时，需要暂停治疗。

在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 0.9% 和 0.7% 的患者中发生了至少一次检测中与剂量相关的淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm³。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，至少一次检测中淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm³的发生率分别为 0.5%、0.5% 和 2.4%。

贫血

在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8 g/dL 的发生率均<0.1%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗的患者中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8 g/dL 的发生率为 0.3%，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中，发生率均为 0。

总计 1827 例银屑病关节炎患者在临床试验中接受了乌帕替尼治疗，相当于暴露量为 1639.2 患者-年，其中 722 例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到 1 年。在两项 3 期研究中，907 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 359 例患者暴露至少 1 年。

将两项安慰剂对照试验进行了汇总（640 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 每日一次，635 例患者接受了安慰剂）以评估在治疗开始后 24 周乌帕替尼 15 mg 与安慰剂相比的安全性。

接受乌帕替尼 15 mg 治疗的活动性银屑病关节炎患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎患者中的安全性特征总体上一致。在 24 周安慰剂对照期内，带状疱疹和单纯疱疹在乌帕替尼 15 mg 组的发生率>1%（分别为 1.1% 和 1.4%），在安慰剂组的发生率分别为 0.8% 和 1.3%。还观察到在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中痤疮和支气管炎的发生率（分别为 1.3% 和 3.9%）高于安慰剂组（分别为 0.3% 和 2.7%）。

在两项随机、双盲、安慰剂对照诱导研究（UC-1、UC-2）和一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究（2b 期）中，在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中对乌帕替尼进行了长达 8 周的研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持研究（UC-3）和一项长期扩展研究中，在对诱导治疗产生应答的患者中评价了长达 52 周的长期安全性（见【临床试验】）。

在两项诱导研究（UC-1、UC-2）和一项剂量探索研究（2b 期）中，入组了 1097 例患者，其中 719 例患者接受了乌帕替尼 45 mg 每日一次治疗。

在维持研究（UC-3）中，入组了 746 例患者，其中 250 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 每日一次治疗，251 例患者接受了乌帕替尼 30 mg 每日一次治疗。

表 4和表 5分别总结了诱导和维持研究中任一治疗组患者报告率 ≥ 2% 的不良反应。

至第 8 周，乌帕替尼 45 mg 组中患者报告率小于 2% 的其他不良反应包括带状疱疹和感染性肺炎，发生率高于安慰剂组。

长期扩展研究中观察到的乌帕替尼安全性特征与安慰剂对照诱导和维持治疗阶段观察到的安全性特征相似。

总体而言，接受乌帕替尼治疗的溃疡性结肠炎患者中观察到的安全性特征与 RA 和 AD 患者中观察到的安全性特征基本相似。

诱导治疗研究：在研究 UC-1、UC-2 和 2b 期中，截至第 8 周，5 例接受安慰剂治疗的患者（8.4/100 患者-年）和 9 例接受乌帕替尼 45 mg 的患者（8.4/100 患者-年）报告严重感染。

安慰剂对照维持研究：在 UC-3 中，治疗 52 周后，8 例接受安慰剂治疗的患者（5.9/100 患者-年）、9 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（5.0/100 患者-年）和 8 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者（3.7/100 患者-年）报告了严重感染。

在研究 UC-1、UC-2 和 2b 期中，至少一次检测中 ALT 升高至 ≥ 3 × ULN 的事件在接受乌帕替尼 45 mg 治疗 8 周的患者中的发生率为 1.5%，在接受安慰剂治疗 8 周的患者中的发生率为 0%。AST 升高至 ≥ 3 × ULN 的事件在接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者中的发生率为 1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为 0.3%。ALT 升高至 ≥ 5 × ULN 的事件在接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者中的发生率为 0.4%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为 0%。

在研究 UC-3 中，至少一次检测中 ALT 升高至 ≥ 3 × ULN 的事件在接受乌帕替尼 30 mg 治疗 52 周的患者中的发生率为 4%，在接受乌帕替尼 15 mg 治疗 52 周的患者中的发生率为 2%，在接受安慰剂治疗 52 周的患者中的发生率为 0.8%。至少一次检测中 AST 升高至 ≥ 3 × ULN 的事件在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率为 2%，在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率为 1.6%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为 0.4%。ALT 升高至 ≥ 5 × ULN 的事件在接受 30 mg 治疗的患者中的发生率为 0.8%，在接受 15 mg 治疗的患者中的发生率为 0.4%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为 0.4%。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的溃疡性结肠炎患者中观察到的实验室检查结果异常与类风湿关节炎患者中的描述相似。

在两项随机、双盲、安慰剂对照诱导治疗研究（CD-1、CD-2）中，在中重度活动性 CD 患者中对乌帕替尼进行了长达 12 周的研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持治疗研究（CD-3）中，在对诱导治疗产生应答的患者中评价了长达 52 周的长期安全性，该研究的长期扩展期间（LTE）提供了额外数据（见【临床试验】）。

在两项诱导治疗研究（CD-1、CD-2）中，入组了 1021 例患者，其中 674 例患者在安慰剂对照期间接受了乌帕替尼 45 mg 每日一次治疗。

在维持治疗研究（CD-3）中，入组了 673 例患者，其中 221 例患者在随机、安慰剂对照期间接受了乌帕替尼 15 mg 每日一次治疗，229 例患者接受了乌帕替尼 30 mg 每日一次治疗。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的克罗恩病患者中观察到的安全性特征与乌帕替尼的已知安全性特征一致。

诱导和维持治疗研究中乌帕替尼治疗组 ≥ 2% 的患者报告且发生率高于安慰剂组的不良反应分别参见表 6和表 7。

至第 12 周，乌帕替尼 45 mg 治疗组中小于 2% 的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括毛囊炎、高胆固醇血症、支气管炎、感染性肺炎、口腔念珠菌病和高脂血症。

至第 52 周，乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗组中小于 2% 的患者报告且发生率高于安慰剂组的不良反应包括高脂血症、口腔念珠菌病和高胆固醇血症。

长期扩展研究中观察到的乌帕替尼安全性特征与安慰剂对照诱导和维持治疗期间所观察到的安全性特征相似。

特定不良反应

诱导治疗研究：在研究 CD-1 和 CD-2 中，在 12 周安慰剂对照期间，安慰剂治疗组 6 例患者（8/100 患者-年）和乌帕替尼 45 mg 治疗组 13 例患者（9/100 患者-年）报告了严重感染。

维持治疗研究/LTE：在长期安慰剂对照期间，接受安慰剂治疗的 10 例患者（7/100 患者-年）、接受乌帕替尼 15 mg 治疗的 7 例患者（4/100 患者-年）和接受乌帕替尼 30 mg 治疗的 13 例患者（6/100 患者-年）报告了严重感染。

诱导治疗研究：在诱导治疗研究中接受乌帕替尼 45 mg 治疗的所有患者（N = 938）中，4 例患者（2/100 患者-年）报告了胃肠穿孔事件。在 CD-1 和 CD-2 的安慰剂对照诱导治疗期间，至 12 周，安慰剂治疗组（N = 347）0 例患者和乌帕替尼 45 mg 治疗组（N = 674）1 例患者（1/100 患者-年）报告了胃肠穿孔事件。

维持治疗研究/LTE：在长期安慰剂对照期间，接受安慰剂治疗的 1 例患者（1/100 患者-年）、接受乌帕替尼 15 mg 治疗的 1 例患者（<1/100 患者-年）和接受乌帕替尼 30 mg 治疗的 1 例患者（<1/100 患者-年）报告了胃肠穿孔事件。

接受安慰剂或乌帕替尼 15 mg 维持治疗且失应答的患者接受乌帕替尼 30 mg 补救治疗（N = 336）。在这些患者中，3 例患者（1/100 患者-年）在长期治疗期间报告了胃肠穿孔事件。

在两项临床试验中，共有 596 例强直性脊柱炎患者接受了乌帕替尼 15 mg 治疗，暴露量为 577.3 患者-年，其中 220 例患者暴露于乌帕替尼 15 mg 至少 1 年。

总体而言，在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的活动性强直性脊柱炎患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎和银屑病关节炎患者中观察到的安全性特征一致。在试验 SELECT-AXIS1 的 14 周安慰剂对照期内，乌帕替尼 15 mg 组的头痛发生频率为 5.4%，安慰剂组为 2.1%。在试验 SELECT-AXIS2（AS）的 14 周安慰剂对照期内，乌帕替尼 15 mg 组的头痛发生频率为 3.3%，安慰剂组为 1.4%。

在临床试验中，共有 187 例放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者接受了乌帕替尼 15 mg 治疗，暴露量为 116.6 患者-年，其中 31 例暴露于乌帕替尼 15 mg 至少 1 年。

总体而言，在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者中观察到的安全性特征一致。

巨细胞动脉炎患者的不良反应

在 3 期研究中，209 名巨细胞动脉炎患者接受了至少 1 剂的乌帕替尼 15 mg，其中 122 名患者在为期 52 周的安慰剂对照期内暴露了至少一年。在巨细胞动脉炎患者中观察到的安全性特征与本品的已知安全性特征基本一致。

机会性感染（不包括结核病和带状疱疹）

在 52 周安慰剂对照期，1 例接受安慰剂治疗的患者（1.1/100 患者-年）和 4 例接受乌帕替尼缓释片 15 mg 治疗的患者（2.3/100 患者-年）报告了机会性感染。

血栓形成

在 52 周安慰剂对照期，4 例接受安慰剂治疗的患者（4.3/100 患者-年）和 7 例接受乌帕替尼缓释片 15 mg 治疗的患者（3.9/100 患者-年）报告了静脉血栓栓塞事件（肺栓塞或深静脉血栓形成）。2 例接受乌帕替尼缓释片 15 mg 治疗的患者（1.1/100 患者-年）报告了动脉血栓形成事件，0 例接受安慰剂治疗的患者报告了该事件。

乌帕替尼是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 是细胞内酶，可传递细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），STAT 调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在 JAK 位点调节此信号传导通路，阻滞 STAT 的磷酸化和活化。

JAK 酶通过自身的配对（如 JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）传递细胞因子信号。在不含细胞的分离酶活性测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK2 的抑制作用高于对 JAK3 和 TYK2 的抑制作用。在人白细胞中开展的细胞测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK1/JAK3 介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化的抑制作用比对 JAK2/JAK2 介导的 STAT 磷酸化的抑制作用更强。但是，目前尚不清楚这种特异性 JAK 酶抑制作用与治疗效果的相关性。

在健康志愿者中，口服乌帕替尼（速释制剂）导致全血中 IL-6（JAK1/JAK2）诱导的 STAT3 和 IL-7（JAK1/JAK3）诱导的 STAT5 磷酸化呈剂量和浓度依赖性抑制。最大抑制效应出现在给药后 1 小时，并在给药间隔结束时恢复到接近基线的水平。

类风湿关节炎患者接受乌帕替尼治疗后第 36 周内，ALC 均值相对于基线时暂时性小幅度升高，随着治疗的继续，该值逐渐恢复至接近或等于基线的水平。

类风湿关节炎患者接受乌帕替尼治疗时，最早在第 1 周时即出现 hsCRP 平均水平较基线降低，并在继续治疗过程中持续。

乌帕替尼在治疗剂量范围内的血浆暴露量与剂量成比例。每日一次多次给药后，在 4 天内达到稳态血浆浓度，蓄积程度很小。

吸收

口服乌帕替尼缓释片之后，乌帕替尼吸收的 T_max中位值为 2-4 小时。乌帕替尼与高脂肪/高热量餐使用时，对乌帕替尼的暴露量的影响无临床意义（AUC 增加 29%，C_max增加 39% 至 60%）。临床试验中，服用乌帕替尼时不考虑用餐情况（见【用法用量】）。在体外，乌帕替尼是转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物。

分布

乌帕替尼的血浆蛋白结合率为 52%。乌帕替尼血液/血浆浓度比为 1.0，提示乌帕替尼在血浆和血细胞组分之间的分布接近。

代谢

乌帕替尼主要经 CYP3A4 代谢，CYP2D6 可能也起到了很小作用。乌帕替尼的药理活性由母体分子引起。在人体进行的放射性标记研究中，乌帕替尼原形药物占血浆中总放射性的 79%，而检出的主要代谢产物（单氧化之后葡萄糖醛酸化的产物）占血浆总放射性的 13%。未检出乌帕替尼的活性代谢产物。

消除

[¹⁴C]标记的乌帕替尼速释溶液单次给药后，乌帕替尼主要以原形母体药物的形式经尿液（24%）和粪便（38%）消除。约 34% 的乌帕替尼剂量以代谢产物的形式排泄。乌帕替尼的终末消除半衰期的均值在 8-14 小时之间。

本品在中国健康受试者中的药代动力学与在其他研究的西方健康受试者中的药代动力学一致。中国健康受试者以 15 mg、30 mg 和 45 mg 每日一次的剂量多次服用乌帕替尼的缓释制剂后，乌帕替尼的暴露量与剂量的增加成比例。在非空腹状态下，乌帕替尼的 T_max中位值在 3-4 小时之间，终末相消除 t_1/2调和均值在 6.6-9.8 小时之间。经尿液排泄的乌帕替尼占给药剂量的百分比均值在 20%-24% 之间。按照每日一次频率多次给药后，在 2 天内达到稳态，未显示明显的蓄积。

与肾功能正常的受试者相比，伴随轻度（估计的肾小球滤过率：60-89 mL/min/1.73m²）、中度（估计的肾小球滤过率：30-59 mL/min/1.73m²）和重度（估计的肾小球滤过率：15-29 mL/min/1.73m²）肾功能损害的受试者中乌帕替尼的 AUC 分别升高 18%、33% 和 44%。乌帕替尼的 C_max在肾功能正常的受试者和肾功能损害的受试者中相似。轻度或中度肾功能损害对 15 mg，30 mg 和 45 mg 每日一次给药后的乌帕替尼暴露量的影响无临床意义。

与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼在轻度和中度肝功能损害的受试者中的 AUC 分别升高 28% 和 24%。与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼的 C_max在轻度肝功能损害的受试者中未改变，在中度肝功能损害的受试者中升高 43%。尚未在重度肝功能损害（Child-PughC）的患者中研究乌帕替尼。

患有特应性皮炎的成年人和 12-17 岁青少年的乌帕替尼药代动力学和稳态浓度相似。

尚未在特应性皮炎儿童患者（<12 岁）中确定乌帕替尼的药代动力学。

尚未在类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、放射学阴性中轴型脊柱关节炎和强直性脊柱炎儿童患者中评价乌帕替尼的药代动力学。

年龄、性别、体重、人种和种族对乌帕替尼的影响无临床意义。

全球临床研究：

在 3 项 3 期随机、双盲、多中心研究（MEASURE UP1、MEASURE UP2 和 AD UP）中评估了乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 每日一次在共 2584 例患者（12 岁及以上）中的疗效和安全性。在局部外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎（AD）青少年患者（344 例）和成年患者（2240 例）中评价了乌帕替尼。基线时，患者必须满足以下所有标准：AD 总体评估（红斑、硬结/丘疹和渗出/结痂）中研究者总体评估（vIGA-AD）评分 ≥ 3（严重程度递增等级为 0-4），湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分 ≥ 16（评估 4 个不同身体部位的红斑、水肿/丘疹、抓痕和苔藓样变的范围和严重程度的综合评分），最小体表面积（BSA）受累 ≥ 10%，每周平均最严重瘙痒数字评定量表（NRS） ≥ 4。

在所有 3 项研究中，患者接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次给药或匹配的安慰剂，持续 16 周。在 AD UP 研究中，患者还同时接受局部外用糖皮质激素（TCS）。完成双盲期后，最初随机分配至乌帕替尼组的患者继续接受相同剂量直至第 260 周。安慰剂组患者按 1：1 的比例重新随机化，接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 直至第 260 周。

在单药治疗研究（MEASURE UP1 和 2）中，50.0% 患者的基线 vIGA-AD 评分为 3（中度），50.0% 患者的基线 vIGA-AD 评分为 4（重度）。平均基线 EASI 评分为 29.3，平均基线最严重瘙痒 NRS 周平均值为 7.3。在联合 TCS 研究（AD UP）中，47.1% 的患者基线 vIGA-AD 评分为 3（中度），52.9% 的患者基线 vIGA-AD 评分为 4（重度）。平均基线 EASI 评分为 29.7，平均基线最严重瘙痒 NRS 周平均值为 7.2。

接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗并在第 16 周达到 vIGA-AD0 或 1、EASI75 或最严重瘙痒 NRS 改善 ≥ 4 分的患者比例显著高于安慰剂组。还实现了皮损清除和瘙痒的快速改善（见表 9）。

图 1分别显示了 MEASURE UP1 和 MEASURE UP2 中直至第 16 周达到 EASI75 应答的患者比例和最严重瘙痒 NRS 较基线的平均百分比变化。

亚组（体重、年龄、性别、人种和既往免疫抑制剂系统治疗）中的治疗疗效与总体研究人群的结果一致。

在接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗的患者中，第 16 周的结果持续维持至第 52 周。

在 3 项 3 期研究中，共 344 例 12-17 岁的中重度特应性皮炎青少年患者被随机化接受 15 mg（N = 114）或 30 mg（N = 114）乌帕替尼或匹配的安慰剂（N = 116）的单药治疗或与局部外用糖皮质激素的联合治疗。青少年和成年人之间的疗效一致。青少年的安全性特征与成年人基本相似，部分不良事件（包括中性粒细胞减少症和带状疱疹）的发生率呈剂量依赖性增加。对于两种剂量，青少年的中性粒细胞减少症发生率略高于成年人。30 mg 剂量下青少年的带状疱疹发生率与成年人相当。30 mg 剂量在青少年中的安全性和疗效仍在研究中。

中国参加了全球 3 期关键性研究 MEASURE UP1 和 AD UP。MEASURE UP1 和 AD UP 中分别纳入了 45 例和 51 例中国受试者（包括成人和青少年）。在第 16 周的共同主要研究终点和关键次要研究终点方面，两个剂量组中均观察到与全球人群一致的获益（表 12）。在 MEASURE UP1 和 AD UP 中，中国亚组人群的安全性特征总体上与全球人群一致。中国亚组人群中未发现新的安全性风险。

在中度至重度活动性类风湿关节炎并且满足 ACR/EULAR2010 分类标准的患者中，开展了 5 项 3 期、随机、双盲、多中心研究，评价乌帕替尼 15 mg 每日一次给药的疗效和安全性（见表 13）。参加研究的患者年龄应 ≥ 18 岁。要求受试者在基线时存在至少 6 个压痛关节和 6 个肿胀关节，且有全身性炎症的证据（根据 hsCRP 升高）。所有研究均包含一个最长达 5 年的长期扩展阶段。

每一项研究的主要分析均包括至少接受了 1 剂乌帕替尼或安慰剂的所有随机化受试者，对于分类终点使用无应答者填补。

在各项 3 期研究中，使用乌帕替尼 15mgQD 观察到的疗效与使用乌帕替尼 30mgQD 观察到的疗效总体上相似。

在研究中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者达到低疾病活动度（DAS28-CRP ≤ 3.2）和临床缓解（DAS28-CRP<2.6）的比例显著高于安慰剂、MTX 或阿达木单抗组（表 14）。在 RA-IV 中，与阿达木单抗组相比，第 12 周时达到低疾病活动度的比例显著升高。在合用或不合用 MTX 的情况下，低疾病活动度和临床缓解率在各患者人群中均一致。

ACR 应答

在所有的研究中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者在第 12 周时达到 ACR20、ACR50 和 ACR70 的比例均高于安慰剂、MTX 或阿达木单抗组（表 14）。用不同指标测量的起效时间均迅速，对于 ACR20，最早在第 1 周即观测到应答率升高。研究中观察到持久的应答率（合用或不合用 MTX），ACR20/50/70 应答维持至少 1 年。

乌帕替尼 15 mg 治疗（单独或联合 csDMARD）导致 ACR 的各个组分改善，包括压痛和肿胀关节数、患者和医生的总体评估、HAQ-DI、疼痛评估以及 hsCRP。

RA-I 和 RA-IV 中，使用第 24/26 周和第 48 周的改良总 Sharp 评分（mTSS）及其组分（侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）评价了对关节结构损伤进展的抑制。

RA-IV 研究中，乌帕替尼 15 mg 联合 MTX 治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于安慰剂，在 RA-I 研究中，乌帕替尼 15 mg 单药治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于 MTX（表 15）。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的分析结果与总评分的分析结果一致。两项研究中，乌帕替尼 15 mg 治疗组中无影像学进展（mTSS 变化 ≤ 0）的患者比例均显著高于对照组。

乌帕替尼 15 mg 治疗（单独或与 csDMARDs 联合）对躯体功能的改善程度（用 HAQ-DI 测量）显著高于所有对照药（表 16）。

在研究 RA-II、RA-III 以及 RA-IV 中，乌帕替尼 15 mg 治疗对关节晨僵平均持续时间的改善程度显著高于安慰剂或 MTX。

这些临床研究中，乌帕替尼治疗组患者与安慰剂组和 MTX 组相比，用健康调查简表-36 生理健康总评测量的患者报告的生活质量显著改善。此外，乌帕替尼治疗组患者与安慰剂组相比，用慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）测量的患者报告的疲劳程度显著改善。

区域多中心临床研究

研究 M15-557 是一项在 338 例来自中国、韩国和巴西的 csDMARDs 应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的 64 周临床研究。患者在背景 csDMARDs 基础上接受每日一次本品 15 mg 或安慰剂治疗。完成 12 周访视（研究第 1 阶段）的患者将进入 52 周开放标签的扩展研究（研究第 2 阶段），接受每日一次本品 15 mg。主要终点为 12 周时达到 ACR20 应答的患者比例。关键次要终点包括第 12 周时 DAS28-CRP，HAQ-DI 和 SF-36PCS 较基线的变化，以及第 12 周时达到 DAS28-CRP ≤ 3.2，DAS28-CRP<2.6，和 CDAI ≤ 10 的患者比例。

接受本品 15 mg 的患者第 12 周时达到 ACR20 应答的患者比例（即研究的主要终点）显著高于安慰剂组（p<0.001）。自研究第 1 周起，接受本品 15 mg 的患者即显示出比安慰剂组更高的 ACR20 应答。接受本品 15 mg 患者与安慰剂组相比在第 12 周时 DAS28-CRP 较基线的变化（总体人群：-2.56vs-0.95，p<0.001），显示出更大的疾病活动度的改善。

总体达到 ACR20，ACR50 和 ACR70 应答，以及 DAS28-CRP ≤ 3.2，DAS28-CRP<2.6 和 CDAI ≤ 10 的比例见表 17。

HAQ-DI 结果显示，12 周时接受本品 15 mg 的治疗组相比于安慰剂组获得更显著的躯体功能改善（总体人群：-0.62vs-0.18，p<0.001），并且患者在 PCS 评分、MCS 评分以及 SF-36 的所有 8 个领域中均得到更大的较基线的改善。

在研究的前 12 周（第 1 阶段）本品 15 mg 在改善疾病症状和体征方面明显优于安慰剂，与全球 csDMARD-IR 临床研究（RA-III）的疗效结果一致。

研究第 2 阶段的疗效评价指标包括 ACR20/50/70，单个 ACR 组分，DAS28-CRP，和 CDAI。最初随机分配至本品治疗组并在第 2 阶段继续接受本品的患者在 64 周治疗期间疗效持续改善或维持。第 12 周时由安慰剂转为本品治疗的患者在转换治疗后的首次或第二次访视时，症状和体征、疾病活动、躯体功能和健康相关生活质量均有迅速改善。

中国亚组的研究结果与总体人群一致。

在 2 项 3 期随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中评估了 ≥ 18 岁中重度活动性银屑病关节炎患者接受乌帕替尼 15 mg 每日一次给药的疗效和安全性。根据银屑病关节炎分类标准（CASPAR），所有患者均患有活动性银屑病关节炎至少 6 个月，至少 3 个压痛关节和至少 3 个肿胀关节，有活动性斑块型银屑病或斑块型银屑病病史。这两项研究的主要终点是第 12 周达到 ACR20 应答的患者比例。

SELECT-PsA1 是一项在 1705 例对至少一种非生物 DMARD 应答不佳或不耐受的患者中进行的 24 周研究。基线时，1393 例（82%）患者至少合并使用一种非生物 DMARD；1084 例（64%）患者仅合并使用 MTX；311 例（18%）患者接受单药治疗。患者接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次、阿达木单抗或安慰剂治疗。在第 24 周，所有随机分配至安慰剂组的患者以盲态方式转换为接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次治疗。SELECT-PsA1 包括长达 5 年的长期扩展期。

中国参与了全球研究 SELECT-PsA1。

SELECT-PsA2 是一项在 642 例对至少一种生物制剂 DMARD 应答不佳或不耐受的患者中进行的 24 周研究。基线时，296 例（46%）患者至少合并使用一种非生物 DMARD；222 例（35%）患者仅合并使用 MTX；345 例（54%）患者接受单药治疗。患者接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次或安慰剂治疗。在第 24 周，所有随机分配至安慰剂组的患者以盲态方式转换为接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次治疗。SELECT-PsA2 包括长达 3 年的长期扩展期。

这两项研究中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者在第 12 周达到 ACR20 应答的比例均显著高于安慰剂组（表 18）。各疗效指标起效均迅速，对于 ACR20，早在第 2 周即观察到应答率更高。

与安慰剂相比，乌帕替尼 15 mg 治疗实现 ACR 的各个组分改善，包括压痛/疼痛和关节肿胀计数、患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估和 hsCRP。

在 SELECT-PsA1 中，在第 12 周达到 ACR20 应答的患者比例方面，乌帕替尼 15 mg 与阿达木单抗相比具有非劣效性；但是，结果未表明乌帕替尼 15 mg 优于阿达木单抗。

这两项研究中，单用或与甲氨蝶呤联用时均观察到一致的应答（主要和关键次要终点）。

在所评价的各亚组中，无论基线 BMI、基线 hsCRP 和既往非生物 DMARDs 使用数量（ ≤ 1 或>1）如何，均证实了乌帕替尼 15 mg 的疗效。

在 SELECT-PsA1 中，通过影像学方法评估了对结构损伤进展的抑制，并用第 24 周时改良总 Sharp 评分（mTSS）及其组分（侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。

第 24 周时，乌帕替尼 15 mg 治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于安慰剂（表 19）。侵蚀和关节间隙狭窄评分与总体评分结果一致。第 24 周时，乌帕替尼 15 mg 组无影像学进展（mTSS 变化 ≤ 0.5）的患者比例高于安慰剂组。

在 SELECT-PsA1 中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者在第 12 周时 HAQ-DI 评估躯体功能较基线改善（-0.42[95%CI：-0.47，-0.37]），与安慰剂组（-0.14[95%CI：-0.18，-0.09]）相比具有显著性差异；接受阿达木单抗治疗的患者改善为-0.34（95%CI：-0.38，-0.29）。在 SELECT-PsA2 中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者第 12 周 HAQ-DI 较基线改善（-0.30[95%CI：-0.37，-0.24]），与安慰剂组（-0.10[95%CI：-0.16，-0.03]）相比具有显著性差异。在两项研究中，躯体功能的改善均维持至第 56 周。

采用 SF-36v2 评估了健康相关生活质量。在两项研究中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者在第 12 周时生理健康总评分较基线的改善，显著高于安慰剂组。在两项研究中，较基线的改善均维持至第 56 周。

在两项研究中，接受乌帕替尼 15 mg 的患者在第 12 周时通过 FACIT-F 评分测量的疲乏较基线改善，与安慰剂相比具有显著性差异。在两项研究中，较基线的改善均维持至第 56 周。

基线时，SELECT-PsA1 和 SELECT-PsA2 中分别有 31% 和 34% 的患者报告银屑病脊柱炎。第 24 周时，与安慰剂相比，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的银屑病脊柱炎患者的 Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分较基线改善。在两项研究中，相对于基线的改善均维持至第 56 周。

疫苗试验

在 93 例接受乌帕替尼 15 mg 稳定治疗的类风湿关节炎患者中评价了乌帕替尼对重组糖蛋白 E 佐剂带状疱疹疫苗给药后体液应答的影响。98% 的患者（n = 91）合并使用甲氨蝶呤。49% 的患者在基线时接受了口服糖皮质激素治疗。在接种第 2 剂疫苗之后 4 周，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者有 88%（95%CI：81.0，94.5）达到满意的体液应答。

在 111 例接受乌帕替尼 15 mg（n = 87）或 30 mg（n = 24）稳定治疗的类风湿关节炎患者中评价了乌帕替尼对灭活肺炎球菌多糖结合疫苗（13 价，吸附）给药后体液应答的影响。97% 的患者（n = 108）合并使用甲氨蝶呤。主要终点是达到满意的体液应答的患者比例，定义为 12 种肺炎球菌抗原（1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F）中至少有 6 种从基线至第 4 周抗体浓度增加 ≥ 2 倍。第 4 周时，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中分别有 67.5%（95%CI：57.4，77.5）和 56.5%（95%CI：36.3，76.8）达到满意的体液应答。

在 3 项多中心、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究中评估了乌帕替尼的有效性和安全性：两项重复诱导研究，UC-1（U-ACHIEVE 诱导）和 UC-2（U-ACCOMPLISH），以及一项维持研究 UC-3（U-ACHIEVE 维持）。

疾病活动度基于改良 Mayo 评分（Mayo 评分系统，不包括医生总体评估），范围为 0 到 9，有 3 项评分为 0（正常）到 3（最严重）的子项评分：排便频率子评分（SFS）、直肠出血子评分（RBS）和经中心审阅的内镜检查子评分（ES）。

在 UC-1 和 UC-2 中，988 名患者（分别为 473 名和 515 名患者）按 2：1 的比例随机接受乌帕替尼 45 mg 每日一次或安慰剂 8 周治疗，并被纳入有效性分析。所有入选患者均患有中重度活动性溃疡性结肠炎，定义为改良 Mayo 评分为 5 至 9、ES 为 2 或 3，并证实既往治疗失败（包括既往对常规治疗和/或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受）。分别有 52%（246/473）和 51%（262/515）的患者既往至少对一种生物制剂治疗失败。分别有 48%（227/473）和 49%（253/515）的患者既往对常规治疗而非生物制剂治疗失败（无既往生物制剂治疗失败）。

在 UC-1 和 UC-2 中，基线时分别有 39% 和 37% 的患者接受皮质类固醇，分别有 1.1% 和 0.6% 的患者接受甲氨蝶呤，以及分别有 68% 和 69% 的患者接受氨基水杨酸盐。研究期间不允许同时使用巯嘌呤。分别有 61% 和 60% 患者的疾病活动度为中度（改良 Mayo 评分 ≥ 5 且 ≤ 7），分别有 39% 和 40% 患者的疾病活动程度为重度（改良 Mayo 评分>7）。

主要终点为第 8 周时基于改良 Mayo 评分的临床缓解。表 20显示了主要和关键次要终点，包括临床应答、内镜下黏膜愈合、组织学-内镜黏膜愈合和组织学-内镜深度黏膜愈合。

部分改良 Mayo 评分由 SFS 和 RBS 组成。基于部分改良 Mayo 评分的症状缓解定义为部分改良 Mayo 评分相较于基线降低 ≥ 1 分且降幅 ≥ 30%，以及 RBS 相较于基线降低 ≥ 1 或 RBS 绝对数值 ≤ 1。根据部分改良 Mayo 评分，与安慰剂组相比，乌帕替尼治疗组患者在第 2 周即观察到统计学显著改善（UC-1：60.1%vs27.3%，UC-2：63.3%vs25.9%）。

对 UC-3 中 451 名经 8 周乌帕替尼 45 mg 每日一次诱导治疗后达到基于改良 Mayo 评分临床应答的患者进行了有效性分析评价。患者随机接受乌帕替尼 15 mg、30 mg 或安慰剂，每日一次，持续 52 周。

主要终点为第 52 周时基于改良 Mayo 评分的临床缓解。表 21显示了关键次要终点，包括维持临床缓解、无皮质类固醇临床缓解、内镜下黏膜愈合、组织学-内镜黏膜愈合和组织学-内镜深度黏膜愈合。

基于部分改良 Mayo 评分达到症状缓解，定义为 SFS ≤ 1 且 RBS = 0。与安慰剂组相比，乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 每日一次治疗组随时间有更多的患者在 52 周内获得症状缓解（图 2）。

内镜缓解（内镜下黏膜外观恢复正常）定义为 ES 为 0。乌帕替尼 45 mg 每日一次治疗组与安慰剂组相比在第 8 周时获得内镜缓解的患者比例显著高于安慰剂组（UC-1：13.7%vs1.3%，UC-2：18.2%vs1.7%）。在 UC-3 中，乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 每日一次治疗组与安慰剂组相比，有更高比例的患者在第 52 周时达到内镜缓解（24.2% 和 25.9%vs5.6%）。在诱导结束时达到黏膜愈合的患者中，乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 每日一次治疗组在第 52 周时维持黏膜愈合（ES ≤ 1 且无黏膜易脆）的患者比例显著高于安慰剂组（61.6% 和 69.5%vs19.2%）。

根据炎症性肠病问卷（IBDQ）总分，与安慰剂组相比，乌帕替尼治疗组患者在健康相关的生命质量方面显示出显著更大且具有临床意义的改善。在全部 4 个领域评分中均观察到改善：全身症状（包括疲乏）、社会功能、情绪功能和肠道症状（包括腹痛和排便急迫感）。在 UC-1 和 UC-2 中，乌帕替尼 45 mg 每日一次治疗组患者和安慰剂组患者第 8 周的 IBDQ 总分相对于基线的变化分别为 55.3 和 21.7，以及 52.2 和 21.1。乌帕替尼 15 mg、30 mg 每日一次治疗组和安慰剂组患者第 52 周的 IBDQ 总分相对于基线的变化分别为 49.2、58.9 和 17.9。

在 3 项多中心、双盲、安慰剂对照 III 期研究中评价了乌帕替尼的有效性和安全性：两项诱导治疗研究 CD-1（U-EXCEED）和 CD-2（U-EXCEL），随后是一项 52 周维持治疗和长期扩展研究 CD-3（U-ENDURE）。共同主要终点为第 12 周时的临床缓解和内镜下应答（对于 CD-1 和 CD-2），以及第 52 周时的临床缓解和内镜下应答（对于 CD-3）。

入组的患者年龄为 18 至 75 岁，患有中重度活动性克罗恩病（CD），定义为平均每日稀便或水样便频率（SF） ≥ 4 和/或平均每日腹痛评分（APS） ≥ 2，以及中心审查的 CD 简化内镜检查评分（SES-CD） ≥ 6，或孤立性回肠疾病评分 ≥ 4（不包括狭窄部分）。CD 研究排除了具有症状性肠道狭窄的受试者。

在 CD-1 和 CD-2 中，1021 例患者（分别为 495 例和 526 例患者）以 2：1 的比例被随机分配接受乌帕替尼 45 mg 每日一次或安慰剂治疗 12 周。

在 CD-1 中，所有患者均对一种或一种以上生物治疗应答不佳或不耐受（既往生物治疗失败）。在这些患者中，61%（301/495）的患者对两种或两种以上生物治疗应答不佳或不耐受。

在 CD-2 中，45%（239/526）的患者对一种或一种以上生物治疗应答不佳或不耐受（既往生物治疗失败），55%（287/526）的患者对常规治疗而非生物治疗应答不佳或不耐受（非既往生物治疗失败）。

基线时，CD-1 和 CD-2 中分别有 34% 和 36% 的患者接受皮质类固醇治疗，7% 和 3% 的患者接受免疫调节剂治疗，15% 和 25% 的患者接受氨基水杨酸盐治疗。

在这 2 项研究中，基线时接受皮质类固醇治疗的患者从第 4 周开始皮质类固醇减量方案。

2 项研究均包括 12 周扩展治疗期，对于接受乌帕替尼 45 mg 每日一次治疗且在第 12 周根据 SF/APS 未达到临床应答（平均每日稀便或水样便 SF 降低 ≥ 30% 和/或平均每日 APS 降低 ≥ 30% 且均不大于基线）的患者接受乌帕替尼 30 mg 每日一次治疗。

在 CD-1 和 CD-2 中，与安慰剂组相比，接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者在第 12 周达到共同主要终点临床缓解的比例显著更高（表 22）。乌帕替尼起效迅速，早在第 2 周即达到临床应答 100（CR-100）（表 22）。

在 2 项研究中，接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者在第 12 周时通过 FACIT-F 评分测量的疲乏相对于基线的改善幅度显著大于安慰剂组。

在 CD-1 和 CD-2 中，与安慰剂组相比，接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者在第 12 周达到共同主要终点内镜下应答的比例显著更高（表 22）。在 CD-1 和 CD-2 中，与安慰剂组（分别为 0% 和 5%）相比，接受乌帕替尼 45 mg 治疗的患者（分别为 14% 和 19%）达到 SES-CD0-2 的比例更高。

CD-3 的有效性分析评价了 502 例接受 12 周乌帕替尼 45 mg 每日一次诱导治疗后根据 SF/APS 达到临床应答的患者。患者被重新随机分配以接受维持治疗方案，即乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次或安慰剂，持续治疗 52 周。

与安慰剂治疗患者相比，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者在第 52 周达到共同主要终点临床缓解的比例显著更高（图 3，表 23）。

与安慰剂组相比，接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者在第 52 周时通过 FACIT-F 评分测量的疲乏相对于基线的改善幅度显著更大。

根据 SF/APS 评估，CD-1 和 CD-2 中第 12 周对乌帕替尼诱导治疗未达到临床应答的患者（122 例患者）接受了额外 12 周的乌帕替尼 30 mg 每日一次给药。在这些患者中，53% 的患者在第 24 周达到临床应答。在扩展治疗期达到应答并继续接受乌帕替尼 30 mg 维持治疗的患者中，第 52 周时 25% 的患者达到临床缓解，22% 的患者达到内镜下应答。

在 CD-3 中，与安慰剂组相比，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者在第 52 周达到共同主要终点内镜下应答的比例显著更高（表 23）。除表 23中描述的内镜下终点外，与安慰剂组（3%）相比，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者（分别为 11% 和 21%）在第 52 周时达到 SES-CD0-2 的比例更高。在基线时接受类固醇治疗的患者中，与安慰剂组（3%）相比，第 52 周时接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中达到无皮质类固醇内镜下缓解的比例更高（分别为 17% 和 25%）。

第 52 周时，与安慰剂组（15%）相比，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中观察到肠外表现消退的比例更高（25%），并且接受乌帕替尼 30 mg 治疗达到该终点的患者比例（36%）显著更高。

补救治疗

在 CD-3 中，在维持治疗期间显示应答不佳或失应答的患者可接受乌帕替尼 30 mg 补救治疗。在随机分配至乌帕替尼 15 mg 组并接受至少 12 周乌帕替尼 30 mg 补救治疗的患者中，在开始补救治疗后 12 周，根据 SF/APS，84%（76/90）的患者达到临床应答，48%（43/90）的患者达到临床缓解。

健康相关生活质量结局

与安慰剂组相比，接受乌帕替尼的患者通过炎症性肠病问卷（IBDQ）总分所评估的健康相关生活质量（HRQOL）改善幅度更大。在所有 4 个领域评分中均见改善：全身症状（包括乏力）、肠道症状（包括腹痛和肠道紧迫感）、社会功能和情绪功能。乌帕替尼组和安慰剂组在第 12 周时 IBDQ 总分较基线的改变在 CD-1 中分别为 46.0 和 21.6，在 CD-2 中分别为 46.3 和 24.4。在接受乌帕替尼 15 mg、30 mg 和安慰剂治疗的患者中，第 52 周 IBDQ 总分较基线的改变分别为 59.3、64.5 和 46.4。

在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中，评价了乌帕替尼 15 mg 每日一次在 18 岁或以上活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中的有效性和安全性。研究 SELECT-AXIS2（nr-axSpA）是一项在活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者中开展的 52 周安慰剂对照试验，共入组 314 例至少对 2 种 NSAID 应答不佳或对不耐受或禁忌的患者。患者必须存在 C 反应蛋白（CRP）升高（定义为>正常值上限）和/或磁共振成像（MRI）提示的骶髂关节炎，提示存在客观炎症证据，且无明确放射学证据表明存在骶髂关节结构性损伤。患者存在活动性疾病，定义如下：在筛选和基线访视时，Bath 强直性脊柱炎疾病活动度指数（BASDAI） ≥ 4，且基于 0-10 分数字评定量表（NRS）的患者总体背痛评估评分 ≥ 4。在基线时，患者的放射学阴性中轴型脊柱关节炎症状的平均病程为 9.1 年，29.1% 的患者同时接受 csDMARD 治疗。32.9% 的患者对 bDMARD 治疗应答不佳或不耐受。患者接受乌帕替尼 15 mg 每日一次或安慰剂。第 52 周时，所有随机接受安慰剂治疗的患者均改用乌帕替尼 15 mg 每日一次。主要终点为第 14 周时达到国际脊柱关节炎评估协会 40（ASAS40）应答的患者比例。该研究包含最长达 2 年的长期扩展期。

在 SELECT-AXIS2（nr-axSpA）中，第 14 周时乌帕替尼 15 mg 治疗组患者达到 ASAS40 应答的比例显著高于安慰剂组（表 24）。在第 2 周至第 14 周的所有时间点均观察到治疗组间在数值上存在差异。

第 14 周时，与安慰剂组相比，乌帕替尼 15 mg 治疗组单个 ASAS 组分（患者对疾病活动度的总体评估、总背痛评估、炎症和躯体功能）和其他疾病活动度指标（包括 hsCRP）均有改善。

在各亚组（包括性别、基线 BMI、放射学阴性中轴型脊柱关节炎症状持续时间、基线 hsCRP、MRI 骶髂关节炎和既往使用 bDMARD）中证实了乌帕替尼 15 mg 的有效性。

根据表 24中列出的终点进行评估，疗效维持至第 52 周。

乌帕替尼 15 mg 治疗组患者在第 14 周时的躯体功能（通过 BASFI 评估）相较于基线时的变化与安慰剂组相比有显著改善。

第 14 周时，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者的总背痛和夜间背痛与安慰剂组相比有显著改善。

第 14 周时，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者的健康相关生活质量和总体健康（分别通过 ASQoL 和 ASAS 健康指数测量）与安慰剂组相比有显著改善。

第 14 周时 BASFI、总背痛和 ASQoL 的改善维持至第 52 周。

通过 MRI 对炎症进行评估，并表示为骶髂关节的加拿大脊柱关节炎研究联合会（SPARCC）评分相较于基线的变化。第 14 周时，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者的骶髂关节炎症与安慰剂组相比有显著改善。

在两项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中评价了乌帕替尼 15 mg 每日一次在 18 岁或以上活动性强直性脊柱炎患者（根据 Bath 强直性脊柱炎疾病活动度指数[BASDAI] ≥ 4 且患者的总背痛评分 ≥ 4）中的有效性和安全性（SELECT-AXIS1 和 SELECT-AXIS2）。这两项研究均包含长达 2 年的长期扩展期。

SELECT-AXIS2（AS）是一项在既往接受过 bDMARD 治疗（77.4% 对肿瘤坏死因子[TNFi]抑制剂或白介素-17 抑制剂[IL-17i]无应答；30.2% 不耐受，12.9% 既往曾接受 2 种 bDMARDs 治疗但并非无效）的强直性脊柱炎患者中开展的 14 周安慰剂对照试验，共入组了 420 例受试者。基线时，患者强直性脊柱炎症状的平均病程为 12.8 年，约 31% 的患者接受合并 csDMARD 治疗。患者接受乌帕替尼 15 mg 每日一次或安慰剂。第 14 周时，所有随机接受安慰剂治疗的患者均改用乌帕替尼 15 mg 每日一次。主要终点为第 14 周时达到 ASAS40 应答的患者比例。

第 14 周时乌帕替尼 15 mg 治疗组患者达到 ASAS40 应答的比例显著高于安慰剂组（表 25）。SELECT-AXIS2（AS）在第 4 周时即观察到治疗组间 ASAS40 应答率在数值上存在差异。

与安慰剂组相比，乌帕替尼 15 mg 治疗组在第 14 周时单个 ASAS 者对疾病活动度的总体评估、总背痛评估、炎症和躯体功能）和其他疾病活动度指标（包括 hsCRP）均有改善。

对包括性别、基线 BMI、AS 症状持续时间和基线 hsCRP 和既往 bDMARDs 用药在内的亚组进行分析后，均显示了乌帕替尼 15 mg 的有效性。

躯体功能应答和健康相关结局

在 SELECT-AXIS2（AS）研究中，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者在第 14 周时的躯体功能（通过 Bath 强直性脊柱炎功能指数量表[BASFI]评估）相较于基线时的变化与安慰剂组相比有显著改善。

乌帕替尼 15 mg 治疗组患者在第 14 周总背痛和夜间背痛方面较安慰剂组显著改善。

乌帕替尼 15 mg 治疗组患者在第 14 周健康相关生活质量和总体健康（分别通过 ASQoL 和 ASAS 健康指数评估）方面较安慰剂组显著改善。

在 SELECT-AXIS2（AS）研究中，基线时有附着点炎的患者（n = 310）接受乌帕替尼 15 mg 治疗后，第 14 周附着点炎（通过 Maastricht 强直性脊柱炎附着点炎评分[MASES]相对于基线的变化评估）较安慰剂组显著改善。

在 SELECT-AXIS2（AS）研究中，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者第 14 周的脊柱活动度（通过 Bath 强直性脊柱炎测量指数[BASMI]相对于基线的变化评估）较安慰剂组显著改善。

在 SELECT-AXIS2（AS）研究中，通过 MRI 对炎症进行评估，并表示为脊柱 SPARCC 评分相较于基线的变化。第 14 周时，乌帕替尼 15 mg 治疗组患者的脊柱炎症与安慰剂组相比有显著改善。

在 SELECT-AXIS2（AS）中，表 25 中所示的疗效指标以及 BASFI、总背痛、夜间背痛、ASQoL、ASAS 健康指数、MASES 和 BASMI 的改善一直持续到第 52 周。

GCA 临床试验（NCT03725202）评估了乌帕替尼 15 mg 每日一次给药的有效性和安全性，该项 3 期研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂对照设计，在 50 岁及以上（81.8% 为 65 岁及以上，73.1% 为女性，93.7% 为白人。）新发或复发性巨细胞动脉炎患者中开展。GCA 临床试验是一项为期 52 周的研究，在该研究中，428 例患者以 2：1：1 的比例随机分配，接受乌帕替尼 15 mg、7.5 mg 或安慰剂每日一次给药。所有患者都有糖皮质激素背景治疗。接受乌帕替尼治疗的组遵循了预先规定的糖皮质激素逐渐减量方案，目标是在 26 周之前将糖皮质激素减量到 0 mg；接受安慰剂治疗的组遵循了预先规定的糖皮质激素逐渐减量方案，目标是在 52 周之前将糖皮质激素减量到 0 mg。主要终点是第 52 周时达到持续缓解的患者比例，其定义是指在第 12 周到第 52 周期间没有巨细胞动脉炎的体征和症状，且依从研究方案规定的糖皮质激素逐渐减量方案。一个关键次要终点是第 52 周时达到持续完全缓解的患者比例，其定义是指在第 12 周至第 52 周期间无巨细胞动脉炎的体征和症状，在第 12 周至第 52 周期间红细胞沉降率和 hsCRP 恢复正常，同时依从研究方案规定的糖皮质激素逐渐减量方案。该研究还包括 52 周扩展期，总研究时间长达 2 年。

与安慰剂联合 52 周糖皮质激素逐渐减量相比，乌帕替尼 15 mg 联合 26 周糖皮质激素逐渐减量在第 52 周达到无激素持续缓解方面表现出优效性（表 26）。

与安慰剂联合 52 周糖皮质激素逐渐减量相比，乌帕替尼 15 mg 联合 26 周糖皮质激素逐渐减量治疗，在第 52 周达到无激素持续完全缓解的组分终点上实现了改善（表 26）。

乌帕替尼 15 mg 联合 26 周糖皮质激素逐渐减量组的实际累积糖皮质激素总剂量（平均值[SD]2283.9[1840.0]mg，中位值 1615 mg）低于安慰剂联合 52 周糖皮质激素逐渐减量组（平均值[SD]3388.3[1463.1]mg，中位值 2882 mg）。

乌帕替尼 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达 50、75 mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于人 15 mg 剂量的 42 倍和 84 倍，人 30 mg 剂量的 22 倍和 43 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 16 倍和 31 倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响，但经口给药 25 和 75 mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于人 15 mg 剂量的 22 倍和 84 倍，人 30 mg 剂量的 11 倍和 43 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 8 倍和 31 倍）时对妊娠的维持产生了不良影响，表现为剂量相关的着床后丢失增加（吸收胎增加）和窝平均活胎数降低。雌性大鼠经口给予乌帕替尼 5 mg/kg/日（以 AUC 计，约相当于人 15 mg 剂量的 2 倍，人 30 mg 剂量的 0.9 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 0.6 倍），与给予相同剂量的雄性大鼠交配，未见对活胎数的影响。

在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）经口给予乌帕替尼 5、25 和 75 mg/kg/日，剂量 ≥ 5 mg/kg/日（以 AUC 计， ≥ 人 15 mg 剂量的 1.7 倍，人 30 mg 剂量的 0.9 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 0.6 倍）时，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨畸形和肩胛骨弯曲）；在 75 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 84 倍，人 30 mg 剂量的 43 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 31 倍）剂量下，在未见母体毒性情况下还可见其他骨骼畸形（前肢/后肢弯曲及肋骨/椎骨缺陷）和胎仔体重下降。

在第二项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）经口给予乌帕替尼 1.5 和 4 mg/kg/日，在 4 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 1.6 倍，人 30 mg 剂量的 0.8 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 0.6 倍）剂量下，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨和肩胛骨弯曲）。在 1.5 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 0.29 倍，人 30 mg 剂量的 0.15 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 0.11 倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期（妊娠第 7 天至第 19 天）经口给予乌帕替尼 2.5、10 和 25 mg/kg/日，在 25 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 15 倍，人 30 mg 剂量的 7.6 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 5.6 倍）剂量下，在具有母体毒性情况下可见胚胎致死性、胎仔体重下降和心血管畸形，胚胎致死性表现为总吸收胎和早期吸收胎发生率增加引起的着床后丢失增加；在 10 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 2.2 倍，人 30 mg 剂量的 1.1 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 0.82 倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予乌帕替尼 2.5、5 和 10 mg/kg/日，在 10 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人 15 mg 剂量的 3 倍，人 30 mg 剂量的 1.4 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 1 倍）剂量下，未见母体毒性和子代发育毒性。

哺乳期雌性 SD 大鼠于产后第 7-8 天单次经口给予口服放射性标记的乌帕替尼 10 mg/kg，以 AUC0-t 计，乳汁中的药物暴露量约为母体血浆药物暴露量的 30 倍，乳汁中大约 97% 的药物相关物质是母体药物，说明可通过大鼠乳汁分泌。

在 SD 大鼠和 rasH2 转基因小鼠中评价了乌帕替尼的致癌性。雄性和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达 15 和 20 mg/kg/日（以 AUC 计，分别相当于人 15 mg 剂量的 4 倍和 10 倍，人 30 mg 剂量的 2 倍和 5 倍，以及人最大推荐剂量 45 mg 的 1.6 倍和 4 倍）时，最长给药达 101 周，未见致癌性。雌雄 rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予乌帕替尼最高达 20 mg/kg/日，未见致癌性。

幼龄大鼠于出生后第 15 日-第 63 日经口给予乌帕替尼 5、20、50 mg/kg/日，可见体重增量降低、脾和胸腺绝对重量降低伴淋巴细胞降低、股骨骨髓造血抑制。