兆珂速（达雷妥尤单抗注射液（皮下注射））

1800 mg（15 mL）/瓶

对达雷妥尤单抗、重组人透明质酸酶或制剂中的任何成份有重度超敏反应史的患者禁用。

CD38 为一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织；CD38 具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与 CD38 结合的 IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过 Fc 介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达 CD38 的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38 ⁺ MDSCs）、调节 T 细胞（CD38 ⁺ Tregs）和 B 细胞（CD38 ⁺ Bregs）水平。

NK 细胞表达 CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56 ⁺ ）和活化 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。

达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。

达雷妥尤单抗皮下注射制剂含有达雷妥尤单抗和重组人透明质酸酶。透明质酸是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的透明质酸酶解聚，与间质基质的稳定结构成分不同，重组人透明质酸的半衰期约为 0.5 天。重组人透明质酸酶可通过解聚透明质酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）中的重组人透明质酸酶在局部起作用。重组人透明质酸酶作用是可逆的，皮下组织的渗透性在 24-48 小时内可恢复。

【临床药理】

作用机制

达雷妥尤单抗是一种 IgG1κ人源化单克隆抗体，可与多种血液恶性肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤和原发性轻链型淀粉样变中的克隆浆细胞）以及其他细胞类型和组织表面表达的 CD38 蛋白结合。CD38 蛋白具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及酶促活性。

体内研究结果显示，达雷妥尤单抗对表达 CD38 的肿瘤细胞的生长具有强效抑制作用。根据体外研究的结果，达雷妥尤单抗可能通过多种效应因子功能，引起免疫介导的肿瘤细胞死亡。这些研究提示，达雷妥尤单抗可以通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），诱导表达 CD38 的恶性肿瘤的肿瘤细胞溶解。达雷妥尤单抗可减少髓源性抑制细胞（CD38 ⁺ MDSC）、调节 T 细胞（CD38 ⁺ T_regs）和 B 细胞（CD38 ⁺ T_regs）。根据发生阶段和激活水平的不同，已知 T 细胞（CD3 ⁺ 、CD4 ⁺ 以及 CD8 ⁺ ）也会表达 CD38。本品治疗后，在外周全血和骨髓中观察到 CD4 ⁺ 和 CD8 ⁺ T 细胞绝对计数以及淋巴细胞百分比显著增加。T 细胞受体 DNA 测序结果证实，经本品治疗后，T 细胞克隆性增加，表明免疫调节作用可能带来临床疗效。

在体外，达雷妥尤单抗在 Fc 介导的交联后可诱导细胞凋亡。此外，达雷妥尤单抗可调节 CD38 酶促活性，抑制环化酶活性，并刺激水解酶活性。尚未充分了解这些体外效应在临床上的意义以及对肿瘤生长的影响。

药效学

自然杀伤（NK）细胞和 T 细胞计数

已知 NK 细胞表达高水平的 CD38，并且容易受到达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用的影响。本品治疗后，观察到外周全血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56 ⁺ ）和活化 NK 细胞（CD16 ⁺ CD56^dim）的绝对计数和百分比减少。但是，NK 细胞基线水平与临床疗效之间未显示相关性。

遗传药理学

未收集影响药物体内过程以及治疗相关的基因变异相关数据或信息。

在多发性骨髓瘤患者中开展的一项单药治疗研究中，比较了本品以皮下制剂推荐剂量 1800 mg 给药（每周一次给药 8 周，每两周一次给药 16 周，此后每月一次）后与以相同给药方案静脉给予达雷妥尤单抗 16 mg/kg 后达雷妥尤单抗的暴露量，结果显示，本品皮下给药后的协同主要终点最大 C_trough（第 3 周期第 1 天给药前）平均值±SD 为 593 + 306 μg/mL，而达雷妥尤单抗静脉给药为 522 + 226 μg/mL，几何均值比为 107.93%（90% CI：95.74-121.67），表现出非劣效性。

在中国多发性骨髓瘤患者中开展的一项单药治疗研究中（研究 MMY1010），推荐剂量 1800 mg 皮下给药后达雷妥尤单抗的药代动力学特性与全球人群基本一致，达雷妥尤单抗每周一次给药期内达雷妥尤单抗持续蓄积，患者进入每 2 周一次给药期以及后续的每 4 周一次给药期后，达雷妥尤单抗蓄积量略微下降。最大血清峰浓度出现在末次每周一次给药后第 4 天（即第 3 周期第 4 天），均值（SD）为 1036（437）μg/mL，是首次给药后峰浓度（即第 1 周期第 4 天）的 6.5 倍。谷浓度均值（SD）从首次给药后的 131（63.6）μg/mL（即第 1 周期第 8 天，给药前）增加至每周一次给药方案结束时（即第 8 次给药后）的 829（326）μg/mL（即第 3 周期第 1 天，给药前）。基于主要 PK 参数可评价分析集的最大 C_trough均值（SD）为 826（335）μg/mL。首次给药后，达雷妥尤单抗的 C_max和 AUC_7days均值（SD）分别为 163（57.4）μg/mL 和 21354（8648）h*μg/mL。首次给药后的中位 T_max为 70.78 小时，而个体 T_max值范围为 46.05 至 173.87 小时。中国患者中的达雷妥尤单抗最大 C_trough略高于全球总体人群，（中位数[范围]729.0[248.9-1238]μg/mL vs. 563.1[6.790-1391]μg/mL），但范围重叠，与全球人群研究中的东亚患者（中位数[范围]：720.6[310.5-1191]μg/mL）相似。

在全球人群中给予皮下制剂推荐剂量 1800 mg 的本品后，从首次给药到末次每周一次给药（第 8 次给药），峰浓度（C_max）增加至 4.8 倍，总暴露量（AUC_{0-7 天}）增加至 5.4 倍。单药治疗和联合治疗时，本品的最高谷浓度通常均发生在每周一次给药方案结束时。

在多发性骨髓瘤患者中，皮下制剂 1800 mg 本品联合治疗每周一次给药 6 周后的模拟谷浓度与 1800 mg 本品单药治疗给药后相似。

多发性骨髓瘤受试者在达雷妥尤单抗与泊马度胺和地塞米松联合治疗研究（研究 MMY3013）中的达雷妥尤单抗暴露量与接受单药治疗的暴露量相似，在推荐的 1800 mg 本品皮下给药后（每周一次，持续 8 周，每两周一次，持续 16 周，此后每月一次），最大 C_trough（第 3 周期第 1 天给药前）均值±SD 为 537±277 μg/mL。

在原发性轻链型淀粉样变患者中开展的一项联合治疗研究 AMY3001 中，本品以皮下制剂的推荐剂量 1800 mg 给药（每周-次给药 8 周，每两周一次给药 16 周，此后每月一次）后，最大 C_trough（第 3 周期第 1 天给药前）平均值±SD 为 597±232 μg/mL。

吸收

在多发性骨髓瘤患者中，以推荐剂量 1800 mg 给药时，本品的绝对生物利用度为 69%，吸收速率为 0.012 h^-1，达到峰浓度的时间为 70 h-72 h（T_max）。在原发性轻链型淀粉样变患者中，以推荐剂量 1800 mg 给药时，未估计绝对生物利用度，吸收速率常数为 0.77 天^-1（8.31% CV），达到峰浓度的时间为 3 天。

分布

达雷妥尤单抗单药治疗时，根据模型估计，中央室和外周室（V2）的平均分布容积分别为 5.25L（36.9% CV）和 3.78L，达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者时，根据模型估计的平均分布容积 V1 和 V2 分别为 4.36L（28.0% CV）和 2.80L。在原发性轻链型淀粉样变患者中，根据模型估计，皮下给药后的表观分布容积为 10.8L（3.1% CV）。这表明达雷妥尤单抗主要分布于血管系统，在血管外组织中的分布有限。

代谢和消除

达雷妥尤单抗存在浓度和时间依赖性药代动力学，呈现平行线性和非线性（可饱和的）消除，与靶点介导消除的特征一致。在多发性骨髓瘤患者中，接受达雷妥尤单抗单药治疗时，基于群体 PK 模型估计的平均清除率为 4.96 mL/h（58.7% CV）；接受达雷妥尤单抗与泊马度胺和地塞米松联合给药时，达雷妥尤单抗基于群体 PK 模型估计的平均清除率为 4.32 mL/h（43.5% CV）。在原发性轻链型淀粉样变患者中，皮下给药后的表观清除率为 210 mL/天（4.1% CV）。在多发性骨髓瘤患者中，接受达雷妥尤单抗单药治疗和接受达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗的，基于模型的线性消除相关的半衰期几何平均数分别为 20.4 天（22.4% CV）和 19.7 天（15.3% CV），在原发性轻链型淀粉样变患者中，根据模型，与线性消除相关的半衰期的几何平均值为 27.5 天（74.0% CV）。在单药治疗和联合治疗方案下，按照给药方案（每周一次给药 8 周，每 2 周一次给药 16 周，此后每 4 周一次）以推荐剂量（1800 mg）给药，每 4 周一次给药后约 5 个月达到稳态。

对本品单药治疗和联合治疗多发性骨髓瘤研究的数据，开展群体 PK 分析，预测的 PK 暴露量总结见表 9。

使用本品联合治疗原发性轻链型淀粉样变患者的数据，进行了群体 PK 分析，其中包括 211 例患者的数据，具体预测浓度和参数详见表 10。在推荐剂量 1800 mg 下，原发性轻链型淀粉样变患者中的达雷妥尤单抗预测浓度略高于多发性骨髓瘤患者中，但大体在相同范围内。

特殊人群

年龄和性别

根据对接受单药治疗或各种联合治疗的患者（33 岁-92 岁）的群体 PK 分析，年龄对达雷妥尤单抗的 PK 无具有统计学意义的影响。患者无需根据年龄进行个体化治疗。

性别对多发性骨髓瘤患者的 PK 参数有具有统计学意义的影响，但对原发性轻链型淀粉样变患者无具有统计学意义的影响。观察到女性的暴露量略高于男性，但认为暴露量差异不具有临床意义。患者无需根据性别进行个体化治疗。

肾损害

尚未在肾损害患者中开展本品的正式研究。根据已有的肾功能数据，在接受本品单药治疗或各种联合治疗的多发性骨髓瘤或原发性轻链型淀粉样变患者中进行了群体 PK 分析。未观察到肾损害受试者和肾功能正常受试者的达雷妥尤单抗暴露量存在有临床意义的差异。

肝损害

尚未在肝损害患者中开展本品的正式研究。

在接受本品单药治疗或各种联合治疗的多发性骨髓瘤和原发性轻链型淀粉样变患者中进行了群体 PK 分析。未观察到轻度肝损害受试者和肝功能正常受试者的达雷妥尤单抗暴露量存在有临床意义的差异。这些人群中，中度和重度肝损害患者数非常少，因此无法得出有意义的结论。

人种

根据接受本品单药治疗或各种联合治疗的患者的群体 PK 分析，不同人种的达雷妥尤单抗暴露量相似。

体重

所有接受本品皮下制剂固定剂量 1800 mg 单药治疗的体重亚组均可达到充分暴露。在多发性骨髓瘤患者中，相较于达雷妥尤单抗静脉给药组，低体重亚组（ ≤ 65 kg）的平均 C_trough（第 3 周期第 1 天）高 60%，高体重亚组（>85 kg）低 12%。在体重>120 kg 的一些患者中，观察到暴露量较低，这可能导致疗效下降。但这一观察结果仅限于数量有限的患者。中国患者在各体重亚族中（ ≤ 65 kg 和>65 kg），本品 1800 mg 给药与静脉给药后的 C_trough相比的趋势与非中国患者一致。

在原发性轻链型淀粉样变患者中，没有观察到不同体重间的 C_trough存在有意义的差异。

多发性骨髓瘤

单药治疗-复发性/难治性多发性骨髓瘤

全球临床研究 MMY3012

研究 MMY3012 是一项开放性、随机、III 期非劣效性研究，在既往接受过至少三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）双耐药的复发性或难治多发性骨髓瘤患者中比较了达雷妥尤单抗皮下注射给药（1800 mg）与达雷妥尤单抗静脉给药（16 mg/kg）的有效性和安全性。两个治疗组的给药方案为：第 1 和 2 周期每周一次，第 3-6 周期每 2 周一次，之后每 4 周一次，28 天为一周期。治疗持续至出现不可接受的毒性或疾病进展。

总计 522 例患者被随机：263 例分配至达雷妥尤单抗皮下制剂组，259 例分配至达雷妥尤单抗静脉制剂组。两个治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 67 岁（范围：33 岁-92 岁），55% 为男性，78% 为白人。患者的中位体重为 73 kg（范围：29 kg-138 kg）。患者既往接受的中位治疗线数为 4。总计 51% 的患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT），100% 的患者既往接受过 PI 和 IMiD 这两类药物，大多数患者对既往全身性疗法耐药，包括 PI 和 IMiD（49%）。

该研究达到了 IMWG 缓解标准的总体缓解率（ORR）（表 11）和第 3 周期第 1 天给药前的最大 C_trough（见【临床药理】）的协同主要终点。

中位随访 29.3 个月时，达雷妥尤单抗皮下制剂组的中位 OS 为 28.2 月（95% CI：22.8，NE），达雷妥尤单抗静脉给药组的中位 OS 为 25.6 个月（95% CI：22.1，NE）。

安全性和耐受性结果（包括体重较轻患者）与达雷妥尤单抗皮下制剂和达雷妥尤单抗静脉制剂的已知安全性特征一致。

改良 CTSQ（评估患者对治疗满意度的患者报告结局问卷）的结果表明，与接受达雷妥尤单抗静脉给药的患者相比，接受达雷妥尤单抗皮下制剂的患者对治疗的满意度更高。然而，开放性研究存在偏倚。

联合用药治疗多发性骨髓瘤

全球临床研究 MMY3013

研究 MMY3013 是一项随机、开放性、阳性对照的多中心 III 期研究，在既往接受过至少 1 线治疗（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中比较本品（1800 mg）联合泊马度胺和地塞米松（DPd）与泊马度胺联合地塞米松的治疗（Pd）。泊马度胺（在每个 28 天的重复给药周期中的第 1-21 天每日一次 4 mg 口服）与地塞米松 40 mg/周（或者 ＞ 75 岁，减量为 20 mg/周），每个 28 天的治疗周期的第 1，8，15，22 天口服给药。在本品给药当天，预先给予 20 mg 地塞米松作为预治疗用药，剩余部分在给药后次日给药。对于减少地塞米松剂量的患者，20 mg 剂量全部作为本品皮下制剂预治疗用药。根据生产商提供的处方信息调整泊马度胺和地塞米松的剂量。两组的治疗均持续到疾病进展，或直至出现不可接受的毒性。

共计 304 例患者接受了随机分组：DPd 组 151 例，Pd 组 153 例。在末次治疗方案期间或之后记录到疾病进展证据的患者被纳入研究。根据泊马度胺说明书，排除既往治疗期间发生 ≥ 3 级皮疹的患者。本品组与对照组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。患者的中位年龄为 67 岁（范围：35-90 岁），18% 的患者 ≥ 75 岁，53% 为男性患者。45% 的患者为 ISS I 级，22% 的患者为 ISS III 级。既往接受过的中位治疗为 2 线，所有患者都接受过包含一种蛋白酶体抑制剂和来那度胺的既往治疗，56% 的患者接受过干细胞移植（ASCT）。96% 的患者既往接受过硼替佐米治疗。大部分患者（80%）来那度胺耐药，48% 患者对蛋白酶体抑制剂耐药，42% 患者对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药。11% 的患者既往接受过 1 线治疗；所有患者均对来那度胺耐药，32.4% 的患者对来那度胺和 PI 均耐药。基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，根据无进展生存期（PFS）评价疗效。

中位随访 16.9 月时，研究 MMY3013 中 PFS 的主要分析显示，DPd 组的 PFS 较 Pd 组具有统计学意义的改善；DPd 组中位 PFS 为 12.4 个月，Pd 组中位 PFS 为 6.9 个月（HR = 0.63；95% CI：0.47，0.85；p = 0.0018），表明接受 DPd 治疗的患者发生疾病进展或死亡的风险降低了 37%。

在中位随访 39.6 个月后，进行了额外的 OS 计划随访分析。在 OS 成熟度为 57% 时，D-Pd 组的中位 OS 为 34.4 个月，Pd 组为 23.7 个月（HR[95% CI]：0.82[0.61，1.11]）。

研究 MMY3013 的其他疗效结果见下表 12。

在缓解者中，D-Pd 组的中位至缓解时间为 1 个月（范围：0.9-9.1 个月），Pd 组为 1.9 个月（范围：0.9-17.3 个月）。D-Pd 组未达到中位缓解持续时间（范围：1 至 34.9 + 个月），Pd 组为 15.9 个月（范围：1 + 至 24.8 个月）。

全球临床研究 MMY2040

研究 MMY2040 是一项评价 1800 mg 本品有效性和安全性的开放性试验，包括：

- 与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药（D-VMP）治疗新诊断的不适合移植的多发性骨髓瘤（MM）患者。在第 1 个 6 周给药周期（第 1 周期；8 次给药）中，硼替佐米通过皮下注射在第 1、2、4 和 5 周，每周 2 次，以 1.3 mg/m²体表面积给药，在随后的 8 个 6 周周期（第 2 周期-第 9 周期；每个周期 4 次给药）中，每周 1 次，第 1、2、4 和 5 周给药。在 9 个 6 周周期（第 1 周期-第 9 周期）的第 1 天-第 4 天，口服给药 9 mg/m²美法仑和 60 mg/m²泼尼松。本品治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

- 与来那度胺和地塞米松联合用药（D-Rd）治疗复发性或难治性 MM 患者。来那度胺（在每个为期 28 天[4 周]的重复给药周期中的第 1 天-第 21 天每日一次口服 25 mg）与低剂量（40 mg/周）地塞米松（＞75 岁或 BMI＜18.5 的患者可减量至 20 mg/周）联合给药。本品治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

- 与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（D-VRd）治疗新诊断的适合移植的 MM 患者。硼替佐米通过皮下注射给药，剂量为 1.3 mg/m²，在第 1 周和第 2 周每周两次给药。来那度胺在第 1 天-第 14 天每天 25 mg 口服给药；低剂量地塞米松在 3 周给药周期中 40 mg/周给药。总治疗持续时间为 4 个周期。

共入组 199 例患者（D-VMP 组：67 例；D-Rd 组：65 例；D-VRd 组：67 例）。基于 IMWG 标准，通过计算机算法确定了疗效结果。研究符合 D-VMP 和 D-Rd 的主要终点 ORR 以及 D-VRd 的主要终点 VGPR 或更好的缓解（见表 13）。

原发性轻链型淀粉样变

全球临床研究 AMY3001

在一项开放性、随机、阳性对照研究 AMY3001 中评价了本品联合 VCd（D-VCd）治疗的疗效。符合要求的患者必须具有新诊断的原发性轻链型淀粉样变、至少有 1 个器官受累、可测量的血液学病灶、心脏分期为 I-IIIA 期（根据 Mayo 2004 心脏分期欧洲改良版）和 NYHA I-IIIA 级。排除 NYHA IIIB 和 IV 级的患者。患者随机后在每 28 天一个周期的第 1、8、15 和 22 天接受硼替佐米 1.3 mg/m²皮下给药、环磷酰胺 300 mg/m²（最大剂量 500 mg）口服或静脉给药，以及地塞米松 40 mg（对于>70 岁或体质指数<18.5 或患有高血容量症、糖尿病控制不佳或既往对类固醇治疗不耐受的患者，剂量降低至 20 mg）口服或静脉给药；联合或不联合本品 1800 mg/30000U，在第 1 周至第 8 周每周一次皮下给药，第 9 周至第 24 周每 2 周一次，从第 25 周开始每 4 周一次，直至疾病进展或首次给药后最长 2 年时。当本品和地塞米松在同一天给药时，在本品给药前给予地塞米松 20 mg，本品给药后给予剩余剂量的地塞米松（如适用）。主要疗效结局指标为独立审查委员会根据共识标准确定的血液学完全缓解（HemCR）率（血清和尿液免疫固定电泳呈阴性、受累游离轻链水平降至低于正常上限、游离轻链比值正常）。随机化按照心脏分期（Mayo 2004 心脏分期欧洲改良版）、是否为原发性轻链型淀粉样变患者提供自体干细胞移植（ASCT）的国家和肾功能分层。

共计 388 例患者接受了随机分组：D-VCd 组 195 例，VCd 组 193 例。患者的中位年龄是 64 岁（范围：34 岁-87 岁）；58% 是男性；76% 是白人，17% 是亚洲人，3% 是黑人或非裔美国人；23% 是原发性轻链型淀粉样变心脏 I 期，40% 是 II 期，37% 是 IIIA 期。累及器官数的中位数为 2（范围：1-6），66% 的患者 ≥ 2 种器官受累。累及的重要器官为：心脏（71%）、肾脏（59%）和肝脏（8%）。大多数患者（79%）患有λ游离轻链病。

疗效结果总结见表 14。

D-VCd 组和 VCd 组的至 HemCR 的中位时间分别为 60 天（范围：8 天-299 天）和 85 天（范围：14 天-340 天）。D-VCd 组至 VGPR 或更好的缓解的中位时间为 17 天（范围：5 天-336 天），VCd 组为 25 天（范围：8 天-171 天）。在任何组中均未达到 HemCR 的中位持续时间。

研究的中位随访时间为 11.4 个月。两组患者均未达到主要器官衰竭无进展生存期（MOD-PFS）的中位值。总生存期（OS）数据不成熟。共观察到 56 例患者死亡（D-VCd 组 N = 27[13.8%] vs. VCd 组 N = 29[15%]）。

基于替代终点血液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于生存获益相关临床终点的结果。

心脏电生理学

达雷妥尤单抗是一种大分子蛋白，直接与离子通道发生相互作用的可能性较低。一项在 83 例复发和难治性多发性骨髓瘤患者（研究 GEN501）中进行的开放性研究中，评价了本品输注（4 mg/kg-24 mg/kg）后对 QTc 间期的影响。在达雷妥尤单抗达到 C_max时，线性混合 PK-PD 分析表明 QTcF 间期均值没有出现大幅增加（即大于 20ms）。

遗传毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5 个月后可恢复。CD38 基因敲除动物模型研究结果显示，CD38 也参与了体液免疫反应调节（小鼠），母胎免疫耐受（小鼠）和早期的胚胎发育（蛙）。

重组人透明质酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予 220000U/kg/周透明质酸酶（相当于人体剂量的 118 倍）39 周，对生殖系统组织和功能未见影响，且没有明显的系统暴露。在器官形成期，妊娠小鼠每天一次皮下给予 330000U/kg 透明质酸酶（相当于人体剂量的 45 倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。在着床至哺乳期间，妊娠小鼠每天一次皮下给予 990000U/kg（相当于人用剂量的 134 倍）透明质酸酶，对其子代围产期发育至性成熟阶段均未见影响。

达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行致癌性研究。